[SD-FORUM-LAT] 132E Aurícula paralizada. Dr. Perez Riera a Zaklyazminskaya - Átrio paralisado. Dr. Perez Riera a Zaklyazminskaya

[SCD Symposium]

Español - Portugués

Español 

Estimada colega, Dra. Elena Zaklyazminskaya, de Moscú, Rusia:
Soy Andrés Ricardo Perez Riera, y le respondo desde San Pablo, Brasil. A nivel celular, la FA resulta en un fuerte acortamiento y adaptación deteriorada del índice del PA, así como en cambios en la morfología del PA. La FA se asocia con expresión genética alterada del tipo canal de calcio tipo L y canales de K+ (Ito, IK1 y IKACh). Los mecanismos moleculares del enlentecimiento de la conducción intraauricular se comprenden menos; se ha informado sobre cambios en la expresión o distribución de las proteínas "gap junction" o una disminución del canal de entrada rápida de Na+. Un gatillo de inicio del remodelado eléctrico es la sobrecarga del citoplasma con Ca2+ y disminución posterior de gradiente sistólico Ca2+, además cambios en las proteínas de manejo de calcio son detectables en la FA. Los "gap junctions", ensamblados desde las conexinas, forman vías célula-a-célula para la propagación de patrones orquestados en forma precisa de flujo de corriente que gobierna el ritmo regular de un corazón sano. Como en la mayoría de los tejidos y órganos, los tipos múltiples de conexina se expresan en el corazón; connexin43, connexin40 (Cx40) y connexin45 (Cx45) se encuentran en combinaciones distintivas y cantidades relativas en subgrupos diferentes, funcionalmente especializados de cardiomiocitos. Las proteínas conexinas de "gap junctions" Cx40 y Cx43 son determinantes de conducción miocárdica y están implicadas en el desarrollo de la FA. Una distribución anormal de "gap junctions" ocurre en la FA crónica 1. Las alteraciones de la organización de "gap junctions" y la expresión de la conexina ahora se han establecido bien, como una característica consistente de cardiopatía humana en la que hay una tendencia arrítmica. Estas alteraciones pueden tomar la forma de remodelado estructural, implicando trastornos en la distribución de "gap junctions" y/o alteración del monto o tipo de conexinas expresadas 2. La regulación en baja de Cx40 y fosforilación anormal de Cx40 puede resultar en comunicación anormal célula-a-célula y alteración en las propiedades electrofisiológicas de las aurículas, lo que resulta en el inicio y/o perpetuación de la FA. 
Dos polimorfismos vinculados dentro de las regiones regulatorias del gen para la Cx40, en los nucléotidos -44 (G --> A) y +71 (A --> G) ocurren en aproximadamente el 7% de la población general. La Cx40 es abundante en la aurícula y la homocigosidad para los polimorfismos vinculados combinados con mutación SCN5A, pareció ser responsable de parálisis auricular familiar. Los raros polimorfismos Cx40 vinculados, se asocian con coeficiente ampliado de dispersión, y de este modo, el sustrato para reentrada en FA. La reentrada es promovida por dispersión espacial de la refractariedad, que puede expresarse como coeficiente de dispersión 3.
En los corazones neonatales, la abundancia relativa de Cx43 y Cx40 es un determinante importante de la propagación de impulso auricular a través del cual, el predominio de Cx40 disminuye y el predominio de Cx43 aumenta la velocidad de propagación local 4.

Wetzel y cols., probaron la hipótesis de que la FA se asocia con cambios en la expresión de Cx40 y 43 en la aurícula izquierda, con cambios más pronunciados en enfermedad de la válvula mitral que en FA solitaria. Las concentraciones proteínicas de Cx40 y Cx43 se analizaron en el tejido de la aurícula izquierda de pacientes que se sometían a cirugía cardíaca. Un grupo de pacientes tuvo FA solitaria (n = 41), un grupo tuvo FA y reparación de válvula mitral (n = 36), y un grupo en ritmo sinusal sirvió como control (n = 15). El análisis de western blot de la expresión de Cx40 y Cx43 mostró un aumento en las proteínas de "gap junction" (conexina 43 > conexina 40) en pacientes con FA de todas las formas, en comparación con pacientes en ritmo sinusal. El análisis de subgrupo mostró concentraciones aumentadas de conexina 40 en la FA solitaria y FA con enfermedad de la válvula mitral, en comparación con el ritmo sinusal, mientras que el mismo análisis para la conexina 43 fue importante solamente en el grupo con enfermedad de la válvula mitral. No hubo diferencias detectables en las expresiones de Cx40 y Cx43 entre la FA solitaria y la FA con enfermedad de la válvula mitral. Dentro de los grupos la expresión de Cx40 y Cx43 no difirió entre pacientes con FA paroxística y pacientes con FA crónica. En este trabajo, los autores concluyeron que la FA puede inducir cambios en la aurícula izquierda con expresión aumentada de conexina. Además, no se detectaron diferencias sistemáticas entre pacientes con FA paroxística y crónica 5.
En el modelo animal canino, el enalapril suprimió la FA inducida por estimulación auricular con miocardiopatía mediada por taquicardia por supresión de fibrosis intersticial, sobreexpresión de Cx43 y retardo en la conducción 6;7. En las aurículas, las características de la organización de "gap junctions" y la expresión de conexina han sido implicadas en el inicio de FA y, una vez que la condición se vuelve crónica, las alteraciones de "gap junctions" asociadas con remodelado, pueden contribuir con la persistencia de la condición. Al correlacionar datos de estudios en pacientes humanos con modelos animales y celulares, las alteraciones en los "gap junctions" y las conexinas han surgido como factores importantes a ser considerados en la comprensión del sustrato proarrítmico encontrado en una variedad de formas de cardiopatía. 
El patrón de activación auricular durante la FA se relaciona con la expresión de conexina y esta relación es alterada por remodelado inducido por FA en la aurícula fibrilando de la FA crónica. El acoplamiento intercelular y el patrón de activación auricular están interrelacionados, pero sólo en conjunto con el remodelado de electrofisiología auricular que ocurre en la FA crónica 8.
La proteína cardíaca de "gap junction" Cx40 se expresa selectivamente en los miocitos auriculares y media la activación eléctrica coordinada de las aurículas. Los dos polimorfismos de nucléotidos simples en la región promotora del gen de Cx40 se asociaron significativamente con la FA. El haplotipo Cx40 (-44ª+71alleleG) se asoció con un mayor riesgo de FA. Este haplotipo también tuvo una actividad promotora inferior en los miocitos auriculares 9. 
Referencias 
1)       Nao T, Ohkusa T, Hisamatsu Y, et al. Comparison of expression of connexin in right atrial myocardium in patients with chronic atrial fibrillation versus those in sinus rhythm. Am J Cardiol. 2003; 91:678-683.
2)       Severs NJ, Coppen SR, Dupont E, et al. Gap junction alterations in human cardiac disease. Cardiovasc Res. 2004; 62:368-377.
3)       Hauer RN, Groenewegen WA, Firouzi M, et al. Cx40 polymorphism in human atrial fibrillation. Adv Cardiol. 2006;42:284-91
4)       Beauchamp P, Yamada KA, Baertschi AJ, et al. Relative Contributions of Connexins 40 and 43 to Atrial Impulse Propagation in Synthetic Strands of Neonatal and Fetal Murine Cardiomyocytes. Circ Res. 2006 Oct 19; [Epub ahead of print] 
5)       Wetzel U, Boldt A, Lauschke J, Weigl J,   et al. Expression of connexins 40 and 43 in human left atrium in atrial fibrillation of different aetiologies. Heart. 2005; 91:166-170.
6)       Sakabe M, Fujiki A, Nishida K, et al. Enalapril prevents perpetuation of atrial fibrillation by suppressing atrial fibrosis and over-expression of connexin43 in a canine model of atrial pacing-induced left ventricular dysfunction. J Cardiovasc Pharmacol. 2004; 43:851-859.
7)       Schultz R, Heusch G. Pathophysiology of atrial fibrillation: importance of the renin-angiotensin system] Dtsch Med Wochenschr. 2006;131:S95-98.
8)       Kanagaratnam P, Cherian A, Stanbridge RD, et al. Relationship between connexins and atrial activation during human atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol. 2004;15:206-216.,
9)       Juabg JM, Chern YR, Tsai CT, The association of human connexin 40 genetic polymorphisms with atrial fibrillation. Int J Cardiol. 2006 Jun 27; [Epub ahead of print]

Cordialmente, 

Andrés Ricardo Pérez Riera

Chief of Electro-Vectocardiology Sector of the Discipline of  Cardiology, ABC Faculty of Medicine (FMABC), Foundation of ABC (FUABC) - Santo André - Sao Paulo - Brazil. Rua Sebastiao Afonso  885 - Zip Code: 044417-100- Jardim Miriam   S.P  Brazil- Phone: 5504-6243  Fax: 5506-0398.

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Portugués

Cara colega Dr. Elena Zaklyazminskaya, M.D., Ph.D.de Moscou, Russia. Aqui é
Andrés Ricardo Pérez Riera respondendo de São Paulo Brasil. No nível 
celular, a FA leva a um forte encurtamento e a uma taxa de adaptação 
debilitada do PA, assim como, mudanças na morfologia do PA. a FA é associada 
com uma alteração da expressão gênica dos canais de cálcio tipo L e dos 
canais de K+ (Ito, IK1 e IKACh). Os mecanismos moleculares da lentificação 
da condução intra atrial são menos bem entendidos; mudanças na expressão ou 
distribuição das protéinas das gap juctions ou o decréscimo na entrada 
rápida dos canais de Na+ ten sido relatadas. Um deflagrador do início do 
remodelamento elétrico é a sobrecarga do citoplasma com Ca2+ e um decréscimo 
consecutivodo gradiente sistólico de Ca2+, além disso, mudanças nas 
proteínas ligantes de cálcio são detectadas na FA. Gap junctions, reunidas a 
conexinas, formam as vias célula-célula para a propagação dos padrões 
precisamente orquestrados dops fluxos de correntes que governam o ritmo 
regular do coração sadio. Como na maioria dos tecidos e órgãos, mútiplo 
tipos de conexinas são expressados no coração; conexina 43, conexina 40 
(Cx40) e conexina 45 (Cx45) são encontradas em distintas combinações e 
quantidades relativas em diferentes sub-sistemas funcionalmente 
especializados do cardiomiócito.  Proteínas conexinas das Gap juction Cx 40, 
Cx43, são um determinante da condução do miocárdio e são implicadas no 
desenvolvimento da FA. Uma distribuição anormal das gap juctions ocorrem na 
FA crônica (1). Alteraçõesda organização das gap junctions e expressão das 
conexinas são agora bem estabelecidas como uma característica consistenteda 
doença cardíaca humana na qual existe uma tendência arrítmica. Estas 
alterações podem ter a forma de remodelamento estrutural, envolvendo 
distúrbios das gap junctions e/ou alterações da quantidade ou tipo das 
conexinas expressadas (2). Downregulation da Cx40 e fosforilação anormal do 
Cx40 podem resultar na comunicação anormal célula-célula e alteração nas 
propriedades eletrofisiológicas do átrio, levando a iniciação e/ou 
perpetuação da FA.

Dois polimorfismos dentro das regões regulatórias do gene para Cx40, nos 
nucleotídeo -44 (G --> A) e +71 (A --> G) ocorrem em aproximadamente 7% da 
população geral. Cx 40 é abundante no átrio, e homozogoticamente para os 
polimrofismos combinados com a mutação SCN5A parecem ser responsáveis pela 
paralisação atrial familiar. Os polimrofismos raros ligados ao Cx40 são 
associados com coeficiente aumentado da dispersão e logo com o substrato 
para reentrada na FA. A reentrada é promovida por uma dispersão espacial da 
refratarierdade que pode ser expressada como coeficiente da dispersão (3).
Em corações neonatais, a relatiava abundância de Cx43 e Cx40 é um importante 
determinante da propagação do impulso atrial através do qual a dominância da 
Cx40 diminui e a dominância da Cx43 aumenta a velocidade de propagação local 
(4).
Wetzel et al. testaram a hipótese que a FA é associada com mudanças na 
expressão da Cx40 e 43 no átrio esquerdo com mudanças mais pronunciadas na 
doença da válvula mitral do que na FA isolada. As concentrações de protéinas 
de Cx40 e Cx43 foram analisadas no tecido do átrio esquerdo de pacientes que 
foram para cirurgia cardíaca. Um grupo de pacientes tinha FA isolada (n=41), 
um grupo tinha FA e reparo da válvula mitral (n=36), e um grupo em ritmo 
sinusal servia de controle 9n=15). Análise de Western blot da expressão de 
Cx 40 e Cx43 demonstrou um aumento tanto das proteínas das gap junctions 
(conexina 43 > conexina 40) nos pacientes com FA de todas as formas quando 
comparados aos com ritmo sinusal. A análise de subgrupo mostrou 
concentrações aumentadas de conexina 40 na FA isolada e FA com doença da 
válvula mitral comparada com ritmo sinusal, enquanto amesma análise da 
conexina 43 alcançou significância somente no grupo de doença da válvula 
mitral. Não existiram diferenças na expressão de Cx40 e Cx43 entre a FA 
isolada e a com doença mitral. Dentro dos grupos a expressão de Cx40 e Cx43 
não diferiu entre os pacientes com FA paroxística e pacientes com FA 
crônica. Neste artigo os autores concluíram que a FA pode induzir mudanças 
no átrio esquerdo com aumento da expresão das conexinas. Além disso, não 
foram detectadas diferenças sistemáticas entre pacientes com Fa paroxística 
e crônica (5).
Em modelo animal canino o enalapril suprimui a FA induzida por estimulação 
com taquicardiomiopatia pela supressão da fibrose intersticial, da super 
expressão de Cx43 e do atraso de condução (6;7)
No átrio, características  na organização das gap e expressão das conexinas 
têm sido implicadas no início da FA e, uma vez que a condição se torna 
crônica, as alterações nas gap junctions associadas com remodelamento podem 
contribuir para a persistência da condição.  Correlacionado-se os dados dos 
estudos em pacientes humanos com aqueles de modelos animais e celulares, as 
alterações nas gap junctions e conexinas tem emergido como fatores 
importantes a serem considerados no entendimento do substrato pró-arrítmico 
encontrado numa variedade de formas de doença cardíaca.
O padrõa de ativação atrial durante a FA é ralacionado a expressão da 
conexina e sua relação é alterada pelo remodelamento induzido pela FA no 
átrio fibrilante da FA crônica. O acoplamento intercelular e padrão de 
ativação atrial são inter relacionados, mas somente na conjunção com o 
remodelamento da eletrofisiologia atrial que ocorre na FA crônica (8).
A protéina cardíaca da gap junction Cx40 é expressada seletivamente nos 
mióciots atrias e mediam a ativação elétrica do átrio. Os dois polimorfismos 
únicos do nucleotídeo na regão promotora do gene Cx40 foram 
significativamente associados com FA.  O halótipo do Cx40 (-44A +71alleleG) 
foi associado com alto risco de FA. Este halotipo também teve atividade 
promotora significativamente menor nos miócitos atriais (9).

Referências
1)       Nao T, Ohkusa T, Hisamatsu Y, et al. Comparison of expression of
connexin in right atrial myocardium in patients with chronic atrial 
fibrillation
versus those in sinus rhythm. Am J Cardiol. 2003; 91:678-683.
2)       Severs NJ, Coppen SR, Dupont E, et al. Gap junction alterations in
human cardiac disease. Cardiovasc Res. 2004; 62:368-377.
3)       Hauer RN, Groenewegen WA, Firouzi M, et al. Cx40 polymorphism in 
human
atrial fibrillation. Adv Cardiol. 2006;42:284-91
4)       Beauchamp P, Yamada KA, Baertschi AJ, et al. Relative Contributions 
of
Connexins 40 and 43 to Atrial Impulse Propagation in Synthetic Strands of
Neonatal and Fetal Murine Cardiomyocytes. Circ Res. 2006 Oct 19; [Epub ahead 
of
print]
5)       Wetzel U, Boldt A, Lauschke J, Weigl J,   et al. Expression of
connexins 40 and 43 in human left atrium in atrial fibrillation of different
aetiologies. Heart. 2005; 91:166-170.
6)       Sakabe M, Fujiki A, Nishida K, et al. Enalapril prevents 
perpetuation
of atrial fibrillation by suppressing atrial fibrosis and over-expression of
connexin43 in a canine model of atrial pacing-induced left ventricular
dysfunction. J Cardiovasc Pharmacol. 2004; 43:851-859.
7)       Schultz R, Heusch G. Pathophysiology of atrial fibrillation: 
importance
of the renin-angiotensin system] Dtsch Med Wochenschr. 2006;131:S95-98.
8)       Kanagaratnam P, Cherian A, Stanbridge RD, et al. Relationship 
between
connexins and atrial activation during human atrial fibrillation. J 
Cardiovasc
Electrophysiol. 2004;15:206-216.,
9)       Juabg JM, Chern YR, Tsai CT, The association of human connexin 40
genetic polymorphisms with atrial fibrillation. Int J Cardiol. 2006 Jun 27;
[Epub ahead of print]

tudo de bom

Andrés Ricardo Pérez Riera

Chefe do setor de Eletro-Vectocardiologia da disciplina de Cardiologia,
Faculdade de Medicina do ABC(FMABC), Fundação do ABC (FUABC) - Santo André -
Sao Paulo - Brasil. Rua Sebastiao Afonso  885 - Zip Code: 044417-100- Jardim
Miriam   S.P  Brazil- Phone: 5504-6243  Fax: 5506-0398.