[ARVD-FORUM] Re: The heart muscles and cardiac matrix. Dr. Madias

[ARVD Symposium]

English - Spanish

Dear Drs Alessandra Rampazzo and Gian Antonio Danieli:

The presence of the fibrosis and fatty patches in the middle, and epicardial
layers of RV are difficult to be explained if one attributes these to
long-term degenerative phenomena of genetically altered tissue, mediated
partially by mechanical stress. Would't one expect such a mechanical process
to involve the endocardial layer as well, or preferentially this, as we see
in ischemia, or ventricular pressure and volume overload states? Also why
the left ventricle is involved so sparingly?

Best regards

John E. Madias

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Estimados Drs. Alessandra Rampazzo y Gian Antonio Danieli:

La presencia de fibrosis y parches de adiposidad en las capas meso y
epicardicas del VD son dificiles de explicar si uno atribuye los mismos a
los fenomenos degenerativos a largo plazo del tejido geneticamente alterado,
parcialmente mediado por el estres mecanico. ¿No seria esperable que tal
proceso mecanico involucrara la capa endocardica tambien, o
preferencialmente la misma, como vemos en la isquemia, o los estados de
presion ventricular y sobrecarga? Ademas, ¿por que el ventriculo izquierdo
esta comprometido tan poco?

Saludos cordiales,

John E. Madias

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>
> English - Spanish
>
> Dear Dr. Zhang, thank you for your question.
> Let us consider first the problem of Right vs Left ventricular involvement.
> According to pathological and microscopical evidence available so far, both
> ventricles are affected, but RV is more severely affected than LV. Since
> interventricular septum seldom shows signs of fibro-fatty degeneration,
> stretch of the venticular free wall appears as the most likely trigger.
> Under volume overload, RV free wall is subjected to much more pronounced
> mechanical stretch than LV. Thus, more severe affection of RV is expected.
> Early biological consequences of stretch on cardiac cells carrying
> mutations causing ARVD are still unknown. We only may say that the
> degenerative process is slow: it takes over a decade to produce significant
> pathological features at myocardial level.
> Possibly, as it became clear from studies on HCM, defects in functionally
> different proteins might lead to a final commom pathway, consisting in a
> defective response of myocardial tissue to mechanical stretch.
>
> We agree that mutations may not only affect cell-cell junctions and
> adhesions, but also extracellular matrix (ECM).  Human muscular dystrophies
> are a good model. There are dystrophies due to defects of proteins of the
> ECM, as well as dystrophies due to defects in different components of a
> multi-protein complex linking ECM to the inner cytoskelethon and even
> dystrophies caused by defects in nuclear proteins.
> Indeed, detection of regulatory mutations of TGF-beta3 gene in ARVD is of
> great interest. TGF-betas show a series of important effects. Among them,
> the most important one is promotion of fibrosis. However, the possible
> effect of TGFB3 on re-modelling of inter-cellular junctions (reported in
> the literature in brochial cells) must be considered.
> Definitely, structural changes of the ECM matrix may lead to early death of
> right ventricular myocytes.
>
> Finally, the name "dysplasia" was adopted because it was supposed that the
> alteration of myocardial tissue could be due to a developmental defect. On
> the contrary, now it is clear that such alterations are the end-stage of a
> slow degenerative process; therefore, "Cardiomyopathy" appears more
> appropriate.
>
> Best regards,
>
> Alessandra Rampazzo and Gian Antonio Danieli
>
> ---------------------
>
> Estimada Dra. Zhang:
> Gracias por su pregunta. Consideremos en primer lugar el problema de
> compromiso del ventriculo derecho vs. izquierdo.
> Según la evidencia patologica y microscopica disponible hasta ahora, los
> dos ventriculos estan afectados, pero el VD es afectado con mas gravedad
> que el VI. Dado que el septo interventricular rara vez muestra signos de
> degeneracion fibroadiposa, el estiramiento de la pared libre ventricular
> parece ser el desencadenante mas probable. Con sobrecarga, la pared libre
> del VD se encuentra sometida a un estiramiento mecanico mucho mas
> pronunciado que el VI. De este modo, se espera una condicion mas grave del
> VD.
> Las consecuencias biologicas precoces del estiramiento en las celulas
> cardiacas con mutaciones que causan la DAVD, aun son desconocidas. Solo
> podemos decir que el proceso degenerativo es lento: lleva mas de una decada
> producir caracteristicas patologicas significativas a nivel miocardico.
> Posiblemente, como resulto claro por los estudios de la miocardiopatia
> hipertrofica, los defectos en proteinas funcionalmente diferentes llevan a
> una via comun final, que consiste en una respuesta defectuosa del tejido
> miocardico al estiramiento mecanico.
>
> Estamos de acuerdo en que las mutaciones pueden afectar no solo a las
> uniones y las adhesiones celula-celula, sino tambien la matriz extracelular
> (MEC). Las distrofias musculares humanas son un buen modelo. Hay distrofias
> por defectos de proteinas de la MEC, asi como distrofias por defectos en
> componentes diferentes de un complejo multi-proteinico que vincula la MEC
> con el citoesqueleto interno e incluso distrofias causadas por defectos en
> proteinas nucleares.
> En efecto, la deteccion de mutaciones de regulacion del gen TGF-beta3 en la
> DAVD es de gran interes. Los TGF-beta muestran una serie de efectos
> importantes. Entre ellos, el mas importante es la promocion de la fibrosis.
> Sin embargo, se debe considerar el efecto posible del TGFB3 en el
> remodelamiento de las uniones intercelulares (descrito en la literatura en
> celulas bronquiales). Definitivamente, los cambios estructurales de la
> matriz MEC pueden llevar a una muerte precoz de los miocitos del ventriculo
> derecho.
>
> Finalmente, el nombre "displasia" se adopto porque se supuso que la
> alteracion del tejido miocardico puede deberse a un defecto de desarrollo.
> Por el contrario, ahora resulta claro que tales alteraciones son la etapa
> final de un proceso degenerativo lento; por lo tanto, "miocardiopatia"
> parece ser mas adecuado.
>
> Saludos cordiales,
>
> Alessandra Rampazzo and Gian Antonio Danieli
>
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>
> > English - Spanish
> > The heart muscles and cardiac matrix
> >
> > If the myocardium is the only target, one would assume that left
> > ventricle should get hit the most for its muscle density and the degree
> > of stretch during contractions as seen in other types of cardiomyopathy.
> > Whereas in ARVD, we see the picture of myocardial atrophy AND
> > fibro-fatty replacement, especially in epi- and mid myocardium of right
> > ventricle (relatively with more non-cardiac tissue than the left).
> > Therefore, it is reasonable to hypothesize that outcome of the gene
> > mutations may have not only affected the cell-cell junctions and
> > adhesions, but also the extracellular matrix. As Dr. Rampazzo and Dr.
> > Danieli mentioned in the lecture, recognizing the association between
> > TGF-beta3 mutations (although they are in the non-coding region) and
> > ARVD is of great interest. TGF-betas has effect in regard to the
> > apoptosis of ephitelial cells, and stimulate mesenchymal cells to
> > produce cardiac matrix components. The gene upregulation could promote
> > myocardial fibrosis. Such structural changes of the matrix may also lead
> > to the early death of right ventricular myocytes. I wonder if Dr.
> > Rampazzo and Dr. Danieli would provide us your insights re. such
> > hypothesis.
> > With all of the unknowns , it seems clever to call this  condition as
> > ARVD. Best regards,
> >
> > Li Zhang
> >
> > ----------------------
> >
> > Los musculos cardiacos y la matriz cardiaca
> >
> > Si el miocardio es el unico blanco, uno podria suponer que el ventriculo
> > izquierdo deberia ser atacado principalmente por su densidad muscular y
> > el grado de estiramiento durante las contracciones, como se observa en
> > otros tipos de miocardiopatia; mientras que en la DAVD observamos el
> > panorama de atrofia miocardica y reemplazo fibroadiposo, especialmente en
> > el epicardio y el miocardio medio del ventriculo derecho (relativamente
> > con mas tejido no cardiaco que el izquierdo). Por lo tanto, es razonable
> > hacer la hipotesis que el resultado de las mutaciones geneticas pueden
> > haber afectado no solo
>
> las
>
> > uniones y las adhesiones celula-celula, sino tambien la matriz
> > extracelular. Como el Dr. Rampazzo y el Dr. Danieli lo mencionan en su
> > conferencia, reconocer la asociacion entre las mutaciones TGF-beta3
> > (aunque esten en la region que no codifica) y la DAVD es de gran interes.
> > Las mutaciones TGF-beta tienen un efecto con respecto a la apoptosis de
> > las celulas epiteliales, y estimulan a las celulas mesenquimales para
> > producir componentes de la matriz cardiaca. La expresion genetica puede
> > promover fibrosis miocardica. Tales cambios estructurales de la matriz
> > tambien pueden llevar a muerte precoz de los miocitos del ventriculo
> > derecho. Me pregunto si el Dr. Rampazzo y el Dr. Danieli nos ofrecerian
> > sus ideas sobre tales hipotesis.
> > Con todo lo que nos es desconocido, parece sensato llamar a esta
> > condicion DAVD.
> > Saludos cordiales,
> >
> > Li Zhang
>