[ARVD-FORUM] Re: The heart muscles and cardiac matrix. Dr. Rampazzo and Dr. Danieli

[ARVD Symposium]

English - Spanish 

Dear Dr. Zhang, thank you for your question.
Let us consider first the problem of Right vs Left ventricular involvement.
According to pathological and microscopical evidence available so far, both
ventricles are affected, but RV is more severely affected than LV. Since
interventricular septum seldom shows signs of fibro-fatty degeneration,
stretch of the venticular free wall appears as the most likely trigger.
Under volume overload, RV free wall is subjected to much more pronounced
mechanical stretch than LV. Thus, more severe affection of RV is expected.
Early biological consequences of stretch on cardiac cells carrying mutations
causing ARVD are still unknown. We only may say that the degenerative
process is slow: it takes over a decade to produce significant pathological 
features at myocardial level.
Possibly, as it became clear from studies on HCM, defects in functionally
different proteins might lead to a final commom pathway, consisting in a
defective response of myocardial tissue to mechanical stretch.

We agree that mutations may not only affect cell-cell junctions and
adhesions, but also extracellular matrix (ECM).  Human muscular dystrophies 
are a good model. There are dystrophies due to defects of proteins of the 
ECM, as well as dystrophies due to defects in different components of a 
multi-protein complex linking ECM to the inner cytoskelethon and even 
dystrophies caused by defects in nuclear proteins.
Indeed, detection of regulatory mutations of TGF-beta3 gene in ARVD is of
great interest. TGF-betas show a series of important effects. Among them,
the most important one is promotion of fibrosis. However, the possible effect 
of TGFB3 on re-modelling of inter-cellular junctions (reported in the
literature in brochial cells) must be considered.
Definitely, structural changes of the ECM matrix may lead to early death of
right ventricular myocytes.

Finally, the name "dysplasia" was adopted because it was supposed that the
alteration of myocardial tissue could be due to a developmental defect. On
the contrary, now it is clear that such alterations are the end-stage of a 
slow degenerative process; therefore, "Cardiomyopathy" appears more 
appropriate.

Best regards,

Alessandra Rampazzo and Gian Antonio Danieli

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Estimada Dra. Zhang:
Gracias por su pregunta. Consideremos en primer lugar el problema de
compromiso del ventriculo derecho vs. izquierdo.
Según la evidencia patologica y microscopica disponible hasta ahora, los dos
ventriculos estan afectados, pero el VD es afectado con mas gravedad que el
VI. Dado que el septo interventricular rara vez muestra signos de
degeneracion fibroadiposa, el estiramiento de la pared libre ventricular
parece ser el desencadenante mas probable. Con sobrecarga, la pared libre
del VD se encuentra sometida a un estiramiento mecanico mucho mas
pronunciado que el VI. De este modo, se espera una condicion mas grave del
VD.
Las consecuencias biologicas precoces del estiramiento en las celulas
cardiacas con mutaciones que causan la DAVD, aun son desconocidas. Solo
podemos decir que el proceso degenerativo es lento: lleva mas de una decada
producir caracteristicas patologicas significativas a nivel miocardico.
Posiblemente, como resulto claro por los estudios de la miocardiopatia
hipertrofica, los defectos en proteinas funcionalmente diferentes llevan a
una via comun final, que consiste en una respuesta defectuosa del tejido
miocardico al estiramiento mecanico.

Estamos de acuerdo en que las mutaciones pueden afectar no solo a las
uniones y las adhesiones celula-celula, sino tambien la matriz extracelular
(MEC). Las distrofias musculares humanas son un buen modelo. Hay distrofias
por defectos de proteinas de la MEC, asi como distrofias por defectos en
componentes diferentes de un complejo multi-proteinico que vincula la MEC
con el citoesqueleto interno e incluso distrofias causadas por defectos en
proteinas nucleares.
En efecto, la deteccion de mutaciones de regulacion del gen TGF-beta3 en la
DAVD es de gran interes. Los TGF-beta muestran una serie de efectos
importantes. Entre ellos, el mas importante es la promocion de la fibrosis.
Sin embargo, se debe considerar el efecto posible del TGFB3 en el
remodelamiento de las uniones intercelulares (descrito en la literatura en
celulas bronquiales). Definitivamente, los cambios estructurales de la
matriz MEC pueden llevar a una muerte precoz de los miocitos del ventriculo
derecho.

Finalmente, el nombre "displasia" se adopto porque se supuso que la
alteracion del tejido miocardico puede deberse a un defecto de desarrollo.
Por el contrario, ahora resulta claro que tales alteraciones son la etapa
final de un proceso degenerativo lento; por lo tanto, "miocardiopatia"
parece ser mas adecuado.

Saludos cordiales,

Alessandra Rampazzo and Gian Antonio Danieli

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> English - Spanish
> The heart muscles and cardiac matrix
> 
> If the myocardium is the only target, one would assume that left
> ventricle should get hit the most for its muscle density and the degree
> of stretch during contractions as seen in other types of cardiomyopathy.
> Whereas in ARVD, we see the picture of myocardial atrophy AND
> fibro-fatty replacement, especially in epi- and mid myocardium of right
> ventricle (relatively with more non-cardiac tissue than the left).
> Therefore, it is reasonable to hypothesize that outcome of the gene
> mutations may have not only affected the cell-cell junctions and
> adhesions, but also the extracellular matrix. As Dr. Rampazzo and Dr.
> Danieli mentioned in the lecture, recognizing the association between
> TGF-beta3 mutations (although they are in the non-coding region) and
> ARVD is of great interest. TGF-betas has effect in regard to the
> apoptosis of ephitelial cells, and stimulate mesenchymal cells to
> produce cardiac matrix components. The gene upregulation could promote
> myocardial fibrosis. Such structural changes of the matrix may also lead
> to the early death of right ventricular myocytes. I wonder if Dr.
> Rampazzo and Dr. Danieli would provide us your insights re. such
> hypothesis.
> With all of the unknowns , it seems clever to call this  condition as ARVD.
> Best regards,
> 
> Li Zhang
> 
> ----------------------
> 
> Los musculos cardiacos y la matriz cardiaca
> 
> Si el miocardio es el unico blanco, uno podria suponer que el ventriculo
> izquierdo deberia ser atacado principalmente por su densidad muscular y el
> grado de estiramiento durante las contracciones, como se observa en otros
> tipos de miocardiopatia; mientras que en la DAVD observamos el panorama de
> atrofia miocardica y reemplazo fibroadiposo, especialmente en el epicardio y
> el miocardio medio del ventriculo derecho (relativamente con mas tejido no
> cardiaco que el izquierdo). Por lo tanto, es razonable hacer la hipotesis
> que el resultado de las mutaciones geneticas pueden haber afectado no solo 
las
> uniones y las adhesiones celula-celula, sino tambien la matriz extracelular.
> Como el Dr. Rampazzo y el Dr. Danieli lo mencionan en su conferencia,
> reconocer la asociacion entre las mutaciones TGF-beta3 (aunque esten en la
> region que no codifica) y la DAVD es de gran interes. Las mutaciones
> TGF-beta tienen un efecto con respecto a la apoptosis de las celulas
> epiteliales, y estimulan a las celulas mesenquimales para producir
> componentes de la matriz cardiaca. La expresion genetica puede promover
> fibrosis miocardica. Tales cambios estructurales de la matriz tambien pueden
> llevar a muerte precoz de los miocitos del ventriculo derecho. Me pregunto
> si el Dr. Rampazzo y el Dr. Danieli nos ofrecerian sus ideas sobre tales
> hipotesis.
> Con todo lo que nos es desconocido, parece sensato llamar a esta condicion
> DAVD.
> Saludos cordiales,
> 
> Li Zhang