[ARVD-FORUM] Re: The heart muscles and cardiac matrix. Drs. Rampazzo and Danieli

[ARVD Symposium]

English - Spanish

Dear Dr. Madias,
In our opinion, the presence of the fibrosis and fatty patches in the
middle, and epicardial layers of RV  may be explained by the fact that any
increase of volume (induced by overload)  induces a stretch of the free
wall. Due to the increase in volume of the RV, stretch  is expected to be
greater in the outer layer. Therefore, early myocardial loss should most
likely occur in the epicardium. Partial loss of myocardium in the
ventricular free wall would make it less resistant to stretch and, then,
more extensible. Therefore, myocardial loss would proceed from epicardium
toward the endocardium. We hypothesize that such process is slow.
The main difference between such degenerative process and the situation
observed in ischemia or in ventricular pressure or volume overload is that,
in ARVD, cells are defective . They display abnormal response to stretch,
thus encountering apoptosis or necrosis. In ischemia or in other
conditions, cell are normal and respond "normally" to abnormal stretch.
The left ventricle is involved so sparingly probably because its free wall
is much more thick (and then less extensible) than the wall of RV.
Best regards

Alessandra Rampazzo and Gian Antonio Danieli

-------------------

Estimado Dr. Madias:
En nuestra opinion, la presencia de fibrosis y parches de adiposidad en las
capas meso y epicardica del VD se pueden explicar por el hecho de que
cualquier aumento de volumen (inducido por sobrecarga) induce un
estiramiento de la pared libre. Debido al aumento de volumen del VD, se
espera que el estiramiento sea mayor en la capa exterior. Por lo tanto, la
perdida precoz del miocardio deberia ocurrir mas probablemente, en el
epicardio. La perdida parcial de miocardio en la pared libre ventricular la
haria menos resistente al estiramiento y, en consecuencia, mas extensible.
Por ende, la perdida de miocardio procederia del epicardio hacia el
endocardio. Nuestra hipotesis es que tal proceso es lento.
Las principales diferencias entre tal proceso degenerativo y la situacion
observada en la isquemia o en la presion ventricular o la sobrecarga de
volumen es que, en la DAVD, las celulas son defectuosas. Manifiestan una
respuesta anormal al estiramiento, encontrandose, entonces, con apoptosis o
necrosis. En la isquemia o en otras condiciones, las celulas son normales y
responden con "normalidad" al estiramiento anormal. El ventriculo izquierdo
probablemente esta tan poco comprometido, porque su pared libre es mucho mas
gruesa (y por lo tanto, menos extensible) que la pared del VD.
Saludos cordiales,

Alessandra Rampazzo and Gian Antonio Danieli

 _____________________________________


>
> English - Spanish
>
> Dear Drs Alessandra Rampazzo and Gian Antonio Danieli:
>
> The presence of the fibrosis and fatty patches in the middle, and
> epicardial layers of RV are difficult to be explained if one attributes
> these to long-term degenerative phenomena of genetically altered tissue,
> mediated partially by mechanical stress. Would't one expect such a
> mechanical process to involve the endocardial layer as well, or
> preferentially this, as we see in ischemia, or ventricular pressure and
> volume overload states? Also why the left ventricle is involved so
> sparingly?
>
> Best regards
>
> John E. Madias
>
> -----------------
>
> Estimados Drs. Alessandra Rampazzo y Gian Antonio Danieli:
>
> La presencia de fibrosis y parches de adiposidad en las capas meso y
> epicardicas del VD son dificiles de explicar si uno atribuye los mismos a
> los fenomenos degenerativos a largo plazo del tejido geneticamente
> alterado, parcialmente mediado por el estres mecanico. ¿No seria esperable
> que tal proceso mecanico involucrara la capa endocardica tambien, o
> preferencialmente la misma, como vemos en la isquemia, o los estados de
> presion ventricular y sobrecarga? Ademas, ¿por que el ventriculo izquierdo
> esta comprometido tan poco?
>
> Saludos cordiales,
>
> John E. Madias
>
> _____________________________________
>
> > English - Spanish
> >
> > Dear Dr. Zhang, thank you for your question.
> > Let us consider first the problem of Right vs Left ventricular
> > involvement. According to pathological and microscopical evidence
> > available so far, both ventricles are affected, but RV is more severely
> > affected than LV. Since interventricular septum seldom shows signs of
> > fibro-fatty degeneration, stretch of the venticular free wall appears as
> > the most likely trigger. Under volume overload, RV free wall is subjected
> > to much more pronounced mechanical stretch than LV. Thus, more severe
> > affection of RV is expected. Early biological consequences of stretch on
> > cardiac cells carrying mutations causing ARVD are still unknown. We only
> > may say that the degenerative process is slow: it takes over a decade to
> > produce significant pathological features at myocardial level.
> > Possibly, as it became clear from studies on HCM, defects in functionally
> > different proteins might lead to a final commom pathway, consisting in a
> > defective response of myocardial tissue to mechanical stretch.
> >
> > We agree that mutations may not only affect cell-cell junctions and
> > adhesions, but also extracellular matrix (ECM).  Human muscular
> > dystrophies are a good model. There are dystrophies due to defects of
> > proteins of the ECM, as well as dystrophies due to defects in different
> > components of a multi-protein complex linking ECM to the inner
> > cytoskelethon and even dystrophies caused by defects in nuclear proteins.
> > Indeed, detection of regulatory mutations of TGF-beta3 gene in ARVD is of
> > great interest. TGF-betas show a series of important effects. Among them,
> > the most important one is promotion of fibrosis. However, the possible
> > effect of TGFB3 on re-modelling of inter-cellular junctions (reported in
> > the literature in brochial cells) must be considered.
> > Definitely, structural changes of the ECM matrix may lead to early death
> > of right ventricular myocytes.
> >
> > Finally, the name "dysplasia" was adopted because it was supposed that
> > the alteration of myocardial tissue could be due to a developmental
> > defect. On the contrary, now it is clear that such alterations are the
> > end-stage of a slow degenerative process; therefore, "Cardiomyopathy"
> > appears more appropriate.
> >
> > Best regards,
> >
> > Alessandra Rampazzo and Gian Antonio Danieli
> >
> > ---------------------
> >
> > Estimada Dra. Zhang:
> > Gracias por su pregunta. Consideremos en primer lugar el problema de
> > compromiso del ventriculo derecho vs. izquierdo.
> > Según la evidencia patologica y microscopica disponible hasta ahora, los
> > dos ventriculos estan afectados, pero el VD es afectado con mas gravedad
> > que el VI. Dado que el septo interventricular rara vez muestra signos de
> > degeneracion fibroadiposa, el estiramiento de la pared libre ventricular
> > parece ser el desencadenante mas probable. Con sobrecarga, la pared libre
> > del VD se encuentra sometida a un estiramiento mecanico mucho mas
> > pronunciado que el VI. De este modo, se espera una condicion mas grave
> > del VD.
> > Las consecuencias biologicas precoces del estiramiento en las celulas
> > cardiacas con mutaciones que causan la DAVD, aun son desconocidas. Solo
> > podemos decir que el proceso degenerativo es lento: lleva mas de una
> > decada producir caracteristicas patologicas significativas a nivel
> > miocardico. Posiblemente, como resulto claro por los estudios de la
> > miocardiopatia hipertrofica, los defectos en proteinas funcionalmente
> > diferentes llevan a una via comun final, que consiste en una respuesta
> > defectuosa del tejido miocardico al estiramiento mecanico.
> >
> > Estamos de acuerdo en que las mutaciones pueden afectar no solo a las
> > uniones y las adhesiones celula-celula, sino tambien la matriz
> > extracelular (MEC). Las distrofias musculares humanas son un buen modelo.
> > Hay distrofias por defectos de proteinas de la MEC, asi como distrofias
> > por defectos en componentes diferentes de un complejo multi-proteinico
> > que vincula la MEC con el citoesqueleto interno e incluso distrofias
> > causadas por defectos en proteinas nucleares.
> > En efecto, la deteccion de mutaciones de regulacion del gen TGF-beta3 en
> > la DAVD es de gran interes. Los TGF-beta muestran una serie de efectos
> > importantes. Entre ellos, el mas importante es la promocion de la
> > fibrosis. Sin embargo, se debe considerar el efecto posible del TGFB3 en
> > el remodelamiento de las uniones intercelulares (descrito en la
> > literatura en celulas bronquiales). Definitivamente, los cambios
> > estructurales de la matriz MEC pueden llevar a una muerte precoz de los
> > miocitos del ventriculo derecho.
> >
> > Finalmente, el nombre "displasia" se adopto porque se supuso que la
> > alteracion del tejido miocardico puede deberse a un defecto de
> > desarrollo. Por el contrario, ahora resulta claro que tales alteraciones
> > son la etapa final de un proceso degenerativo lento; por lo tanto,
> > "miocardiopatia" parece ser mas adecuado.
> >
> > Saludos cordiales,
> >
> > Alessandra Rampazzo and Gian Antonio Danieli
> >
> > ------------------------------------------
> >
> > > English - Spanish
> > > The heart muscles and cardiac matrix
> > >
> > > If the myocardium is the only target, one would assume that left
> > > ventricle should get hit the most for its muscle density and the degree
> > > of stretch during contractions as seen in other types of
> > > cardiomyopathy. Whereas in ARVD, we see the picture of myocardial
> > > atrophy AND
> > > fibro-fatty replacement, especially in epi- and mid myocardium of right
> > > ventricle (relatively with more non-cardiac tissue than the left).
> > > Therefore, it is reasonable to hypothesize that outcome of the gene
> > > mutations may have not only affected the cell-cell junctions and
> > > adhesions, but also the extracellular matrix. As Dr. Rampazzo and Dr.
> > > Danieli mentioned in the lecture, recognizing the association between
> > > TGF-beta3 mutations (although they are in the non-coding region) and
> > > ARVD is of great interest. TGF-betas has effect in regard to the
> > > apoptosis of ephitelial cells, and stimulate mesenchymal cells to
> > > produce cardiac matrix components. The gene upregulation could promote
> > > myocardial fibrosis. Such structural changes of the matrix may also
> > > lead to the early death of right ventricular myocytes. I wonder if Dr.
> > > Rampazzo and Dr. Danieli would provide us your insights re. such
> > > hypothesis.
> > > With all of the unknowns , it seems clever to call this  condition as
> > > ARVD. Best regards,
> > >
> > > Li Zhang
> > >
> > > ----------------------
> > >
> > > Los musculos cardiacos y la matriz cardiaca
> > >
> > > Si el miocardio es el unico blanco, uno podria suponer que el
> > > ventriculo izquierdo deberia ser atacado principalmente por su densidad
> > > muscular y el grado de estiramiento durante las contracciones, como se
> > > observa en otros tipos de miocardiopatia; mientras que en la DAVD
> > > observamos el panorama de atrofia miocardica y reemplazo fibroadiposo,
> > > especialmente en el epicardio y el miocardio medio del ventriculo
> > > derecho (relativamente con mas tejido no cardiaco que el izquierdo).
> > > Por lo tanto, es razonable hacer la hipotesis que el resultado de las
> > > mutaciones geneticas pueden haber afectado no solo
> >
> > las
> >
> > > uniones y las adhesiones celula-celula, sino tambien la matriz
> > > extracelular. Como el Dr. Rampazzo y el Dr. Danieli lo mencionan en su
> > > conferencia, reconocer la asociacion entre las mutaciones TGF-beta3
> > > (aunque esten en la region que no codifica) y la DAVD es de gran
> > > interes. Las mutaciones TGF-beta tienen un efecto con respecto a la
> > > apoptosis de las celulas epiteliales, y estimulan a las celulas
> > > mesenquimales para producir componentes de la matriz cardiaca. La
> > > expresion genetica puede promover fibrosis miocardica. Tales cambios
> > > estructurales de la matriz tambien pueden llevar a muerte precoz de los
> > > miocitos del ventriculo derecho. Me pregunto si el Dr. Rampazzo y el
> > > Dr. Danieli nos ofrecerian sus ideas sobre tales hipotesis.
> > > Con todo lo que nos es desconocido, parece sensato llamar a esta
> > > condicion DAVD.
> > > Saludos cordiales,
> > >
> > > Li Zhang

-- 
Dr. Sergio Dubner
Director

Dr. Edgardo Schapachnik
Director