[ARVD-FORUM] EXPERTS ASK, EXPERTS ANSWER

[ARVD Symposium]

English - Spanish

Dr. Jorge Gonzalez Zuelgaray from Argentina asks. Dr. Andres Perez Riera from 
Brazil responds

QUESTION
- Is there a correlation between each gene causing ARVD and their phenotypic 
expression? Genetic testing could help us to stratify risk?
 - Is there any correlation between phenotype and the genotypical variants 
identified to this moment?

ANSWER
- Yes.
ARVC/D Type 1: Beffagna et al identified a nucleotide substitution (c.-36G>A) 
5' untranslated regions (UTR) of TGFbeta3 gene, as the disease gene involved 
in ARVD1. The identification of a novel ARVC gene will increase the power of 
the genetic screening for early diagnosis of asymptomatic carriers among 
relatives of ARVC/D patients. (Beffagna G, Occhi G, Nava A, Vitiello L, 
Ditadi A, Basso C, et al. Regulatory mutations in transforming growth 
factor-beta3 gene cause arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy type 
1. Cardiovasc Res. 2005; 65:366-373.).

ARVC/D Type 2 This variant is characterized by presenting as a minor or 
"concealed phase", showing PVT induced by strain. Clinically it causes PVT 
induced by strain or emotional stress in a similar way to familial 
catecholaminergic PVT without structural heart disease (Bagattin A, Bauce B, 
Rampazzo A, Tiso N, Nava A, Danieli GA.Gene symbol: RYR2. Disease: 
Effort-induced polymorphic ventricular arrhythmias. Hum Genet. 
2004;114:406.).

ARVC/D Type 4:  It is clinically characterized by LV involvement. 

ARVD Type 5: In Newfoundland, Canada, ARVD5 was reported to cause SCD in 44% 
of affected males, while females had a more benign course with no SCD. It is 
coincident with Brugada Syndrome (Dicks E, Hodgkinson K, Conners S. Initial 
clinical manifestations of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. 
Am J Hum Gen 2000; 67: 114a.).

ARVC/D Type 7: Autosomal Dominant pattern of Inheritance, mapped to the long 
arm of chromosome 10 (10q22). The gene symbol is ARVC7 or ARVD7. The entity 
may affect the cardiac muscle and striated muscle, while in the latter, axial 
myopathy is verified in patients mildly affected, and distal in those 
affected moderately. The electromyogram showed signs of myopathy in 10 
patients from 22 cases studied. Muscle biopsy specimens showed myopathic 
changes, rimmed vacuoles, and accumulation of desmin, dystrophin, and other 
proteins. EM revealed granulofilamentous changes and disorganization of 
myofibrils. A maximum 2-point LOD score of 2.76 was shown by linkage analysis 
of candidate chromosomal regions, for marker locus D10S1752 on chromosome 
10q. A multipoint peak LOD score of 3.06 between markers D10S605 and D10S215 
suggests linkage to chromosome 10q22.3. This region may hold a genetic defect 
for myofibrillar myopathy with ARVC/D (Melberg A, Oldfors A, 
Blomstrom-Lundqvist C, Stalberg E, Carlsson B, Larrson E, Lidell C, 
Eeg-Olofsson KE, Wikstrom G, Henriksson G, Dahl N. Autosomal dominant 
myofibrillar myopathy with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy 
linked to chromosome 10q. Ann Neurol. 1999; 46:684-692.). Cardiac involvement 
seems less frequent. Three ARVC/D patients were reported as presenting 
non-sustainded ventricular tachycardia (NS-VT), atrial flutter, and 
dilatation of the ventricles mainly affecting the RV. Two of them had a 
pacemaker implanted due to atrioventricular block and sick sinus syndrome. 
Neuroblastoma apoptosis-related RNA-binding protein (NAPOR, HGMW-approved 
symbol CUGBP2) is a newly discovered gene prominently induced during 
apoptosis, suggesting that it plays a role during apoptosis. The authors have 
found that it is encoded by a gene located on chromosome 10p13-p14 between 
Genethon markers D10S547 and D10S223. A gene responsible for ARVC/D has 
recently been localized in this region. The genomic organization of the human 
NAPOR gene was determined to examine its possible role in the pathogenesis of 
ARVD, including its exon-intron boundaries and the putative promoter 
sequence. These offer a probable mechanism for its alternative mRNA splicing. 
It has also been demonstrated that three isoforms of the NAPOR transcript 
were differently expressed, with NAPOR-3 being nearly neuron specific, while 
the other two forms were ubiquitously expressed. NAPOR expression is 
differentially regulated during development. The members of the ARVD family 
were screened for mutations, and two DNA sequence variants were identified in 
the protein-coding exons of NAPOR, neither of which was responsible for ARVD. 
The function of NAPOR has yet to be found. Nevertheless, the current 
characterization of the NAPOR gene will prove to be valuable for further 
clinical and functional study (Li D, Bachinski LL, Roberts R. Genomic 
organization and isoform-specific tissue expression of human NAPOR (CUGBP2) 
as a candidate gene for familial arrhythmogenic right ventricular dysplasia. 
Genomics. 2001; 74:396-401.).

ARVC/D Type 8: Cause cardiomyopathy with biventricular dilatation associated 
to palmoplantar keratoderma and woolly hair. These mutations in DSP may 
produce different phenotypes with different inheritance transmission modes. 

Naxos disease

It is an Autos0mal recessive variant of ARVC/D, described initially on the 
Greek island of Naxos. There, the penetrance is >90% (disease absence in some 
individuals with disease gene), It involves the gene that codes for 
plakoglobin. The entitie is caused by a caused deletion in plakoglobin.  (a 
protein that is involved in cellular adhesion), on the long arm of chromosome 
17p.(17q21) (Coonar A, Protonotarios N, Tsatsopoulou A, et al.: Gene for 
arrhytmogeneic right cardiomyopathy  with diffuse nonepidermolitic 
palmoplantar keratoderma and woolly hair (Naxos disease) maps to 
17q21.Circulation, 1998; 97: 2049-2058.) (Protonotarios N, Tsatsopoulou A, 
Anastasakis A, et al. Genotype-phenotype assessment in autosomal recessive 
arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (Naxos disease) caused by a 
deletion in plakoglobin. J Am Coll Cardiol. 2001; 38:1477-1484.)
Naxos disease is described as a triad of ARVC/D, non-epidermolytic 
palmoplantar keratosis, and wooly hair. The signs of Naxos disease are more 
severe than with autosomal dominant ARVC/D.

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El Dr. Jorge Gonzalez Zuelgaray de Argentina pregunta. El Dr. Andres Perez 
Riera de Brasil responde

PREGUNTA
- ¿Existe correlación entre cada gen causante de ARVD y su expresión 
fenotípica? Puede ayudarnos el testeo genético para estratificar riesgo? 
- ¿Existe alguna correlación entre el fenotipo y las variantes genotípicas 
identificadas hasta el momento?

RESPUESTA
- Sí. 

M/DAVD tipo 1: Beffagna y cols., identificaron una sustitución nucleótida 
(c.-36G>A) 5' regiones no traducidas del gen TGFbeta3, como el gen 
involucrado en la DAVD1. La identificación de un gen DAVD nuevo aumentará el 
poder del screening genético para un diagnóstico precoz de portadores 
asintomáticos entre los familiares de los pacientes con M/DAVD. (Beffagna G, 
Occhi G, Nava A, Vitiello L, Ditadi A, Basso C, et al. Regulatory mutations 
in transforming growth factor-beta3 gene cause arrhythmogenic right 
ventricular cardiomyopathy type 1. Cardiovasc Res. 2005; 65:366-373). 

M/DAVD tipo 2. Esta variante se caracteriza por presentarse como una "fase 
oculta" o menor, desplegando TVP inducidas por esfuerzo. Clínicamente, causa 
TVP inducidas por esfuerzo o estrés emocional de manera similar a la TVP 
catecolaminérgica familiar sin cardiopatía estructural (Bagattin A, Bauce B, 
Rampazzo A, Tiso N, Nava A, Danieli GA.Gene symbol: RYR2. Disease: 
Effort-induced polymorphic ventricular arrhythmias. Hum Genet. 2004;114:406). 

M/DAVD tipo 4: se caracteriza clínicamente por compromiso del VI. 

M/DAVD tipo 5: en Newfoundland, Canada, se informó que la DAVD5 causa MS en el 
44% de los hombres afectados, mientras que las mujeres presentaban un curso 
más benigno sin MS. Coincide con el Síndrome de Brugada (Dicks E, Hodgkinson 
K, Conners S. Initial clinical manifestations of arrhythmogenic right 
ventricular cardiomyopathy. Am J Hum Gen 2000; 67: 114a).

M/DAVD tipo 7: patrón autosómico dominante de herencia, mapeado en el brazo 
largo del cromosoma 10 (10q22). El símbolo genético es DAVD7. La entidad 
puede afectar el músculo cardíaco y el músculo estriado, mientras que en el 
último, se verifica miopatía axial en pacientes afectados levemente, y distal 
en aquellos afectados moderadamente. El electromiograma mostró señales de 
miopatía en 10 pacientes de 22 casos estudiados. Las muestras biópsicas 
musculares mostraron cambios miopáticos, vacuolas bordeadas (rimmed vacuoles) 
y acumulación de desmina, distrofina y otras proteínas. El microscopio 
electrónico reveló cambios granulofilamentosos y desorganización de las 
miofibrillas. Se demostró un puntaje máximo de 2 puntos LOD de 2,76 por 
análisis de ligamiento de las regiones cromosómicas candidatas, para el locus 
D10S1752 marcador en el cromosoma 10q. Un pico de múltiples puntos del 
puntaje LOD de 3,06 entre los marcadores D10S605 y D10S215 sugiere un vínculo 
con el cromosoma 10q22.3. Esta región puede tener un defecto genético 
relacionado con la miopatía miofibrilar con M/DAVD (Melberg A, Oldfors A, 
Blomstrom-Lundqvist C, Stalberg E, Carlsson B, Larrson E, Lidell C, 
Eeg-Olofsson KE, Wikstrom G, Henriksson G, Dahl N. Autosomal dominant 
myofibrillar myopathy with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy 
linked to chromosome 10q. Ann Neurol. 1999; 46:684-692). El compromiso 
cardíaco parece menos frecuente. Se informó sobre tres pacientes con M/DAVD 
que presentaron taquicardia ventricular no sostenida (TV-NS), aleteo 
auricular y dilatación de los ventrículos, afectando principalmente al VD. 
Dos de los mismos tenían un marcapasos implantado por bloqueo 
atrioventricular y síndrome de seno enfermo. La proteína de unión de ARN 
relacionada con apoptosis de neuroblastoma (NAPOR por sus siglas en inglés, 
con el símbolo CUGBP2 aprobado por la HGMW) es un gen recientemente 
descubierto, inducido principalmente durante la apoptosis, lo que sugiere que 
tiene un papel durante la apoptosis. Los autores han encontrado que está 
codificado por un gen localizado en el cromosoma 10p13-p14 entre los 
marcadores Genethon D10S547 y D10S223. Un gen responsable por la M/DAVD se ha 
localizado recientemente en esta región. La organización genómica del gen 
NAPOR humano, se determinó para examinar su posible papel en la patogénesis 
de la DAVD, incluyendo los límites exón-intrón y la secuencia promotora 
putativa. Los mismos ofrecen un probable mecanismo para el corte y empalme de 
mARN alternativo. También se ha demostrado que las tres isoformas de la 
transcripción del NAPOR se expresaron en forma diferente, con el NAPOR-3 
cercano a ser neurona-específico, mientras que las otras dos formas se 
expresaron en forma omnipresente. La expresión del NAPOR se regula 
diferencialmente durante el desarrollo. Los parientes en una familia con DAVD 
se sometieron a un screening para encontrar mutaciones, y dos variantes de 
secuencias de ADN se identificaron en los exones que codifican proteínas del 
NAPOR, ninguna de las cuales fue responsable de la DAVD. La función del NAPOR 
aun debe descubrirse. No obstante, la caracterización actual del gen NAPOR 
probará ser valiosa para una mayor estudio clínico y funcional (Li D, 
Bachinski LL, Roberts R. Genomic organization and isoform-specific tissue 
expression of human NAPOR (CUGBP2) as a candidate gene for familial 
arrhythmogenic right ventricular dysplasia. Genomics. 2001; 74:396-401). 

M/DAVD tipo 8: causa miocardiopatía con dilatación biventricular asociada con 
la queratodermia palmoplantar y cabello lanoso. Estas mutaciones DSP pueden 
producir fenotipos diferentes con modos diferentes de transmisión 
hereditaria. 

Enfermedad de Naxos. 

Es una variante recesiva autosómica de la M/DAVD, descrita inicialmente en la 
isla griega de Naxos. Allí, la penetrancia es >90% (ausencia de la enfermedad 
en algunos individuos con el gen de la enfermedad). Involucra al gen que 
codifica la plakoglobina. La entidad es causada por una deleción en la 
plakoglobina (una proteína que está involucrada en la adhesión celular), en 
el brazo largo del cromosoma 17p.(17q21). (Coonar A, Protonotarios N, 
Tsatsopoulou A, et al.: Gene for arrhytmogeneic right cardiomyopathy  with 
diffuse nonepidermolitic palmoplantar keratoderma and woolly hair (Naxos 
disease) maps to 17q21.Circulation, 1998; 97: 2049-2058) (Protonotarios N, 
Tsatsopoulou A, Anastasakis A, et al. Genotype-phenotype assessment in 
autosomal recessive arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (Naxos 
disease) caused by a deletion in plakoglobin. J Am Coll Cardiol. 2001; 
38:1477-1484). 

La enfermedad de Naxos se describe como una tríada de M/DAVD, queratosis 
palmoplantar no epidermolítica y cabello lanoso. Las manifestaciones de la 
enfermedad de Naxos son más graves que con la M/DAVD autosómica dominante. 
-- 
Dr. Sergio Dubner
Director

Dr. Edgardo Schapachnik
Director