[AF-FRENCH-FORUM] 156E Dabigatran. Dr. Perez Riera

Sam 24 Oct 17:39:22 ART 2009

Cher collègue Dr. Oskats Kalejs: votre question: d'après vous, 
Rovarovaban et Apixaban ont les mêmes désavantages que le groupe de la 
Thrombine (Dabigatran)?

Réponse: Je crois que maintenant il est très tôt encore pour émettre une
opinion asssurée ou solide. Pendant les cinq dernières décennies, il y a
eu peu de progrès dans le développement des anticoagulants oraux, les
possibilités étant limitées aux antagonistes de la vitamine K (VKAs). La
situation est en train de changer avec le développement des petites 
molécules actives oralement qui visent directement à la thrombine ou au 
facteur X activé (FXa). Les deux agents qui sont aux stades de 
développement les plus avancés sont le dabigatran etexilate et le 
rivaroxaban, qui inhibent la thrombine et le FXa, respectivement. Les 
deux drogues sont approuvées aux États Unis et au Canada pour la 
thromboprophylaxie veineuse chez des patients soumis à une chirurgie 
élective de remplacement de hanche et de genou. D'autres agents dans les 
premiers stades de développement incluent plusieurs inhibiteurs du FXa 
(apixaban, DU 176b, LY 517717, YM 150, betrixaban, eribaxaban [PD 
0348292] et TAK 442) et un inhibiteur de la thrombine (AZD 0837). Avec 
une réponse anticoagulante prévisible et un potentiel bas pour les 
interactions drogue-drogue, ces nouveaux agents peuvent être administrés 
à des doses fixes sans monitorage de la coagulation. Cela les rend plus 
appropriées que les VKA. Alors que l'effet anticoagulant de la nouvelle 
thrombine et les inhibiteurs du FXa es similaire, les différences dans 
les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques peut avoir de 
l'influence sur leur utilisation dans la pratique clinique.

Rivaroxaban (Xarelto) est an anticoagulant oral inventé et manufacturé 
par Bayer. C'est le premier inhibiteur directe oralement actif du 
Facteur Xa de coagulation dont on dispose. Il est bien absorbé par les 
intestins et l'inhibition maximale du facteur Xa se produit trois heures 
après la dose.
Les effets durent 8–12 heures, mais l'activité du facteur Xa ne
redevient pas normal dans les 24 heures de sorte que une dose par jour 
es possible.
Rivaroxaban est un dérivé de l'oxazolidinone optimisé pour inhiber le
Facteur Xa libre et le Facteur Xa lié dans le complexe de prothrombinase.
C'est un inhibiteur directe du Facteur Xa hautement sélectif avec une
biodisponibilité orale et un début d'action rapide. L'nhibition du 
Facteur Xa interrompt la voie intrisèque et extrinsèque de la cascade de 
coagulation sanguine, inhibant aussi bien la formation de la thrombine 
que le développement des thrombus. La drogue n'inhibe pas la thrombine 
(le facteur II activé) et on n'a pas démontré qu'elle ait de l'effet sur 
les plaquettes.

La drogue est en cours d'étude dans quatre essais cliniques de phase
III pour les maladies cardiovasculaires:

1.    ROCKET-AF: Étude Randomisée, en Double Aveugle Comparant 
Rivaroxaban Orale Une Fois Par Jour Avec une Dose Ajustée de Warfarine 
Orale pour la Prévention des Accidents Cérébro-Vasculaires chez des 
Patients Avec AF Non Valvulaire. Le but de cette étude est de démontrer 
l'efficacité et la sécurité de rivaroxaban 20 mg une fois par jour dans 
la prévention des événements thromboemboliques chez des patients avec AF 
non liés à la sténose de la valve mitrale. Les sujets souffrant 
d'insuffisance rénale modérée lors de la sélection (définie comme la 
clairance de créatinine calculée entre 30 et 49 ml/min inclusive) 
recevront une adaptation à la dose de rivaroxaban 15 mg une fois par jour.
2.    MAGELLAN: Prévention de la VTE chez des patients hospitalisés
cliniquement malades. Cette étude évaluera si la thérapie étendue avec 
le rivaroxaban oral peut éviter les caillots sanguins dans la jambe et 
le poumon pouvant se produire chez des patients hospitalisés pour cause 
d'une maladie médicale aiguë et comparera ces résultats avec ceux de la 
dose d'enoxaparine standard et la durée du régime. La sécurité de 
rivaroxaban sera aussi étudiée.
3.    L'EXTENSION DE L'ÉTUDE EINSTEIN: traitement et prévention 
secondaire de la VTE Une Fois par Jour Rivaroxaban inhibiteur du Facteur 
Xa Oral
Directe dans la Prévention à Longue Terme du Thromboembolisme Veineux
Symptomatique Récurrent  chez des Patients souffrant de Thrombose 
Veineuse Profonde ou Embolisme Pulmonaire Symptomatique. C'est une étude 
de supériorité multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée 
par placebo, basée sur les événements pour l'efficacité. Les patients 
avec DVT ou PE symptomatique confirmée qui ont complété 6 ou 12 mois de 
traitement avec rivaroxaban ou VKA sont éligibles pour cet essai.

4.    ATLAS ACS TIMI 51: Une Étude d'Efficacité et de Sécurité pour
Rivaroxaban chez des Patients souffrant d'ACS. Prévention secondaire des
événements cardiovasculaires chez des patients avec ACS. L'objectif de 
cette étude est de déterminer si rivaroxaban en plus de la thérapie 
standard réduit le risque du composite de mort cardiovasculaire, MI ou 
accident cérébro-vasculaire chez des patients avec un ACS récent comparé 
avec placebo.

Quant au apixaban, il s'agit d'un inhibieteur oral, directe du Facteur
Xa qui est en train d'être développé par Bristol-Myers Squibb Co et 
Pfizer Inc. Apixaban est actuellement soumis à des essais cliniques de 
phase III pour l'ischémie cardiovasculaire, la thrombose veineuse 
profonde et l'embolisme pulmonaire et aux essais cliniques de phase II 
pour l'ACS.
Un inhibiteur du facteur Xa oralement biodisponible, hautement sélectif 
et d'action directe/réversible a été recherché chez 10 sujets hommes 
sains sans (groupe 1, n=6) et avec collection de bile (groupe 2, n=4) 
après une dose orale unique de 20 mg.  On a reccueilli des échantillons 
d'urine, de  sang et de matières fécales de tous les patients ont été 
reccueillis.
Les échantillons de bile ont été aussi reccueillis pendant 3 à 8 h après 
la dose des sujets du groupe 2. Il n'y a pas eu d'événements adverses
sérieux ou de discontinuations dues aux effets adverses. Dans le plasma, 
l'apixaban a été le composant circulant principal et O-demethyl apixaban 
sulfate, un métabolite stable et soluble dans l'eau a été le métabolite 
significatif.
L'exposition d'apixaban et l'aire sous la concentration plasmatique 
versus la courbe du temps chez les sujets avec collection de bile a été
généralement similaire à celle des sujets sans collection de bile. La
dose administrée a été récupérée dans les fèces (groupe 1, 56.0%; groupe 
2,46.7%) et dans l'urine (groupe 1, 24.5%; groupe 2, 28.8%), la drogue 
mère a réprésenté approximativement la moitié de la dose récupérée. 
L'excrétion biliaire a représenté una voie d'élimination mineure (2.44% 
de la dose administrée) des sujets de groupe 2 dans la période de 
collection limitée. Les voies métaboliques identifiées pour l'apixaban 
ont compris O-demethylation, hydroxylation el la sulfation d'apaxiban 
O-demethyl hydroxylated. L'apixaban est donc un inhibiteur du facteur Xa 
disponible oralement avec l'élimination des voies qui comprennent le 
métabolisme et l'excrétion rénale (1).

Références

1)    Raghavan N, Frost CE, Yu Z, et al.Apixaban metabolism and
pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos.
2009 Jan; 37: 74-81.

Le meilleur pour vous tous

Andrés Ricardo Pérez Riera MD
Responsable du Secteur d'Électro-Vectorcardiogrammes. Discipline
Cardiologie. ABC
Faculté de Médecine.  Fondation ABC. Santo André - São Paulo. Brésil
Sebastião Afonso, 885     CEP: 04417-000
Jardim Miriam – São Paulo - Brazil
Téléphone: (11) 5621-2390
riera at uol.com.br
> Dr. Andrés Ricardo Pérez Riera MD!
>
> Merci de la révision courte et parfaite. Il est évident que pour 
> l'instant la warfarine OKA est "le numéro UN" dans la thérapie de 
> prévention des accidents cérébro-vasculaires, mais OKA a beaucoup 
> d'inconvénients dans la pratique clinique. Il y a deux groupes de 
> nouvelles drogues - le groupe Thrombine (Dabigatran) et le groupe Xa 
> (Rivaroxaban et Apixaban). Pour vous, Rovarovaban et Apixaban ont les 
> mêmes désavantages?
>
> Meilleurs salutations!
>
> Oskats Kalejs MD, PhD,
> P.Stradins University Hospital
> Riga, Latvia
> e-mail : v_puuks at yahoo.co.uk
>> Cher collègue, Dr. Vidal et chers vous tous:
>>
>> Pendant beaucoup d'années, les antagonistes de la vitamine K, les 
>> héparines non-fractionnées, les héparines de bas poids moléculaire et 
>> une pentasaccaryde ont été les seules drogues anticoagulantes 
>> disponibles pour la prévention du thromboembolisme veineux après la 
>> chirurgie et l'AF.
>>
>> AVANTAGES ET DESAVANTAGES DU DABIGATRAN PAR RAPPORT AUX ANTAGONISTES 
>> DE LA VITAMINE K, AUX HÉPARINES NON-FRACTIONNÉES ET AUX HÉPARINES DE 
>> BAS POIDS MOLÉCULAIRE
>>
>> I) AVANTAGES
>>
>> 1) Le monitorage de la coagulation n'est pas nécessaire
>>
>> 2) Voie d'administration orale alors que l'enoxaparine requiert des 
>> injections sous-cutanées quotidiennes.
>>
>> 3) Efficacité prévisible
>>
>> 4) Début de l'action rapide
>>
>> 5) Capacité pour se lier aux facteurs de coagulation liés aux caillots
>>
>> 6) La thérapie avec le dabigatran n'a pas besoin de monitorage de 
>> laboratoire, alors que le comptage de plaquettes doit être contrôlé 
>> avec l'enoxaparine ou la coagulation (INR) avec les antagonistes 
>> oraux de la vitamine K
>>
>> 7) Depuis la perspective du Service National de la Santé de la Grande 
>> Brétagne, la thromboprophylaxie avec le dabigatran étexilate a été 
>> moins chère comparée à l'enoxaparine 40 mg une fois par jour, avec 
>> des profils d'efficacité et de sécurité comparables.
>>
>> 8) Atorvastatin a une une influence sur le profil 
>> pharmacokinetique/pharmacodynamique du dabigatran et vice versa, 
>> dabigatran etexilate n'a eu aucun impact sur le profil 
>> pharmacocinétique/pharmacodynamique d'atorvastatin. Les deux drogues 
>> on été bien tolérées quand elles ont été administrées seules ou en 
>> combinaison.
>>
>> 9) La pharmacocinétique et la pharmacodynamique du dabigatran 
>> étexilate ne sont pas affectées par l'insuffisance hépatique modérée. 
>> L'ampleur de glucuronidation n'a pas été modifié par la maladie 
>> hépatique; la capacité de glucuronidation a été maintenue dans le cas 
>> de la maladie hépatique modérée.
>>
>> II) DÉSAVANTAGES
>>
>> 1) Il n'y a pas d'antidote connu pour le surdosage de dabigatran 
>> étexilate (BIBR 1048) et de rivaroxaban (BAY 59-7939) les facteurs 
>> d'inhibition IIa et Xa, respectivement.
>>
>> 2) Dabigatran a été associé avec l'infiltration de la blessure 
>> chirurgicale en cas de chirurgie .
>>
>> 3) Hémorragie, augmente avec l'âge. La dose de 150 mg/jour est 
>> destinée aux patients âgés et à ceux ayant une insuffisance rénale 
>> modérée, ce qui permet aux médecins de réduire le risque de 
>> saignement dans le nombre croissant de patients fragiles soumis à une 
>> chirurgie orthopédique majeure et de patients âgés souffrant d'AF.
>>
>> 4) Hémorrhagie, augmente en cas d'insuffisance rénale quand on 
>> utilise le dabigatran.
>>
>> 5) Dabigatran devient plus puissant quand il est combiné avec les 
>> inhibiteurs de la glycoprotéine P ou avec des drogues qui troublent 
>> la fonction rénale.
>>
>> 6) La combinaison avec d'autres drogues antithrombotiques devrait 
>> être évitée.
>>
>>
>> Le meilleur pour vous tous
>>
>> Andrés Ricardo Pérez Riera MD
>> Responsable du Secteur d'électro-vectorcardiogramme.
>> Discipline Cardiologique. ABC
>> Faculté de Médecine.  Fondation ABC  Santo André - São Paulo. Brésil
>> Sebastião Afonso, 885     CEP: 04417-000
>> Jardim Miriam – São Paulo - Brésil
>> Téléphone: (11) 5621-2390
>> riera at uol.com.br
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