[AF-FRENCH-FORUM] 105E Dabigatran. Dr. Pérez Riera

[ATRIAL FIBRILLATION SYMPOSIUM]

Cher ami Dr. Luciano Pereira du beau Paraguay

Dabigatran etexilate est un anticoagulant de la calsse des inhibiteurs 
directes de la thromine. Il s'agit d'une petite molecule puissante, 
non-peptidique qui inhibe de manière spécifique et réversible la 
thrombine liée au caillot et à la thrombine libre en se liant au site 
actif de la molécule de la thrombine. On est en train de l' étudier pour 
plusieurs indications cliniques, dans lesquelles il peut remplacer la 
warfarine comme l'anticoagulant préféré. Il est administré par la voie 
orale comme la prodrogue dabigatran etexilate (commercialisée come 
Pradaxa depuis Avril 2008 dans des pays de l'Europe et Pradax au 
Canada). Il a été développé par la compagnie pharmaceutique 
Boehringer-Ingelheim. L'AF réquiert l'anticoagulation pour la prévention 
de l'embolisme artériel, spécialement en présence des facteurs de risque 
définis résumés dans le score CHADS (2) (maladie cardiaque congestive, 
hypertension, âge >75 ans, diabète, antécédents d'accidents 
cérébro-vasculaires ischémiques ou ischémie cérébrale transitoire). Les 
antagonistes de la Vitamine K comme drogues d'élection ont plusieurs 
limitations. L'ajustement de l'INR de 2.0 à 3.0 peut être difficile à 
maintenir et les doses varient largement entre les patients. Les 
variations héritées de l'enzyme C1 époxide réductase de la vitamine K et 
du système du cytochrome P450 2C9 jouent sur le dosage de même que les 
facteurs exogènes tels que l'ingestion des aliments et de drogues ou des 
maladies intercurrentes.
L'âge croissant et le risque de tomber sont les facteurs principaux qui 
sont derrière la sous-utilisation de l'anticoagulation dans l'AF. Les 
anticoagulants qui manquent de la totalité ou de la plupart de ces 
caractéristiques et qui n'ont pas besoin de monitorage regulier pour 
l'ajustement de la dose peuvent améliorer l'adhérence à l'indication 
pour l'anticoagulation. Dabigatran (après le composant BIBR 953) a été 
découvert à partir d'un éventail d'agents chimiques ayant une structure 
similaire à l'inhibiteur de la thrombine basée sur la benzamidine 
α-NAPAP, qui était connu depuis les années 80 comme un puissant 
inhibiteur de plusieurs protéases sérines, spécifiquement  la thrombine 
mais aussi la trypsine. L'addition d'une chaîne latérale hydrophobique a 
conduit à la prodrogue BIBR 1048 (dabigatran etexilate) oralement 
absorbée (1).
Chez des patients souffrant d'AF, dabigatran administré à une dose de 
110 mg a été associé avec des taux d'accidents cérébro-vasculaires et 
d'embolismes systémiques qui sont similaires à ceux qui sont associés 
avec la warfarine, ainsi qu'à des taux moins élevés d'hémorragie majeure.
Dabigatran administré à une dose de150 mg, d'après la comparaison avec 
la warfarine, a été associé à des taux d'accident cérébro-vasculaire et 
d'embolisme systémique plus bas mais à des taux similaires d'hémorragie 
majeure (2).
Des études de Phase II et Phase III reflètent la conduction vers les 
inhibiteurs fXa comme des drogues antithrombotiques potentiellement plus 
efficaces et plus sûres. On espère que leur développement orientera deux 
besoins importants pour l'anticoagulation, à savoir la sécurité et la 
facilité de son utilisation et qu'il affectera significativement le 
marché des anticoagulants.

Références
1)    Hauel NH, Nar H, Priepke H, Ries U, Stassen JM, Wienen W. 
Structure-based design of novel potent nonpeptide thrombin inhibitors. J 
Med Chem.2002 Apr 25; 45:1757-1766.
2)    Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh 
A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier 
D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD, Wallentin 
L;  RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus 
warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 
17;  361:1139-1151.

Le meilleur pour vous tous
Andrés Ricardo Pérez Riera MD
Responsable du secteur d'électro-vectorcardiogrammes. Discipline 
Cardiologie. ABC
Faculté de Médecine.  Foundation ABC. Santo André - São Paulo. Brésil
Sebastião Afonso, 885     CEP: 04417-000
Jardim Miriam – São Paulo - Brésil
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