[AF-FORUM-ESP] 156E Dabigatran. Dr. Perez Riera

[ATRIAL FIBRILLATION SYMPOSIUM]

Estimado colega, Dr. Oskats Kalejs:
Su pregunta: según su punto de vista, ¿el rovarovaban y el apixaban 
tienen las
mismas desventajas que el grupo de trombina (dabigatran)?

Respuesta: Creo que en este momento es muy temprano para tener una opinión
consistente o sólida. Por las últimas cinco décadas, ha habido poco 
progreso
en el desarrollo de anticoagulantes orales, con las elecciones 
limitándose a
los antagonistas de vitamina K. La situación está cambiando con el 
desarrollo
de moléculas pequeñas activas orales que tienen a la trombina o el 
factor Xa
como objetivo directo. Los dos agentes en las etapas más avanzadas del
desarrollo de dabigatran etexilato y el rivaroxaban, que inhiben la 
trombina y
el factor Xa respectivamente. Ambos están aprobados en EE.UU. y Canadá 
para la
trombofilaxis venosa en pacientes que se someten a cirugía electiva de
reemplazo de cadera o rodilla. Otros agentes en las etapas precoces del
desarrollo incluyen varios inhibidores del factor Xa (apixaban, DU 176b, LY
517717, YM 150, betrixaban, eribaxaban [PD 0348292] y TAK 442) y un 
inhibidor
de trombina (AZD 0837). Con una respuesta anticoagulante predecible y un 
bajo
potencial de interacciones droga-droga, estos nuevos agentes puede
administrarse en dosis fijas sin monitoreo de coagulación. Esto las hace 
más
convenientes que los antagonistas de la vitamina K. Mientras que el efecto
anticoagulante de los nuevos inhibidores de trombina y factor Xa es 
similar,
las diferencias de los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos puede
influir su uso en la práctica clínica.

El rivaroxaban (xarelto) es un anticoagulante oral inventado y fabricado 
por
Bayer. Es el primer inhibidor directo activo oral disponible, para el 
factor
Xa de coagulación. Se absorbe bien desde el intestino y la inhibición 
máxima
del factor Xa ocurre tres horas luego de una dosis. Los efectos duran 8-12
horas, pero la actividad del factor Xa no retorna a la normalidad en 24 
horas,
por lo que una dosis diaria es posible. El rivaroxaban es un derivado de la
oxazolidinona, optimizado para inhibir el factor Xa libre y el factor Xa 
unido
al complejo de protrombinasa. Es un inhibidor del factor Xa directo y
altamente selectivo, con biodisponibilidad oral e inicio rápido de 
acción. La
inhibición del factor Xa interrumpe la vía intrínseca y extrínseca de la
cascada de coagulación, inhibiendo la formación de trombina y el 
desarrollo de
trombos. La droga no inhibe la trombina (factor II activado) y no se han
demostrado efectos sobre las plaquetas.
La droga está en estudio en 4 ensayos clínicos de fase III para 
enfermedades
cardiovasculares:
1. ROCKET-AF: estudio randomizado, doble ciego, que compara el 
rivaroxaban en
una dosis diaria oral con warfarina oral con dosis corregida para la
prevención de ACV en sujetos con FA no valvular. El propósito de este 
estudio
es demostrar que la eficacia y la seguridad del rivarozaban 20 mg una 
vez al
día en la prevención de eventos tromboembólicos en sujetos con FA no
relacionado con estenosis de la válvula mitral. Los sujetos con deterioro
renal moderado en el “screening” (definido como aclaramiento calculado de
creatinina entre 30 y 49 ml/min inclusive) recibirán una adaptación de 
dosis
al rivaroxaban 15 mg una vez al día.
2. MAGELLAN: Prevención de tromboembolia venosa en pacientes internados y
enfermos. Este estudio evaluará si la terapia prolongada con rivarozaban 
oral
puede evitar coágulos en las piernas y pulmones, que pueden ocurrir en
pacientes internados por enfermedades agudas, y comparar estos 
resultados con
la dosis estándar de enoxaparina y régimen de duración. La seguridad del
rivaroxaban también se estudiará.
3. ESTUDIO EINSTEIN-EXTENSION: tratamiento y prevención secundaria de
tromboebolia venosa. Inhibidor directo oral diario del factor Xa 
rivaroxaban
en la prevención a largo plazo de tromboembolia venosa sintomática 
recurrente
en pacientes con trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar.
Éste es un estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado por
placebo, conducido por evento, de superioridad, para la eficacia. Los
pacientes con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que 
completaron 6 o
12 meses de tratamiento con rivaroxaban o antagonistas de la vitamina K son
candidatos para este ensayo.
4. ATLAS ACS TIMI 51: Estudio de eficacia y seguridad para rivaroxaban en
pacientes SCA. Prevención secundaria de eventos cardiovasculares mayores en
pacientes con SCA. El propósito de este estudio es determinar si el
rivaroxaban además de la atención estándar reduce el riesgo compuesto de
muerte cardiovascular, IM o ACV en sujetos con SCA reciente en 
comparación con
placebo.

Con respecto al apixaban, es un inhibidor oral directo del factor Xa que 
está
siendo desarrollado por Bristol-Myers Squibb Co y Pfizer Inc. El 
apixaban está
actualmente en ensayos clínicos de fase III para la isquemia 
cerebrovascular,
trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, y ensayos clínicos de fase II
para el SCA.
Un inhibidor oral biodisponible, altamente selectivo y que actúa
directamente/reversible para el factor Xa, se investigó en 10 pacientes
masculinos sanos, sin (grupo 1, n=6) y con recolección de bilis (grupo 
2, n=4)
luego de una dosis única oral de 20 mg. Se tomaron muestras de orina, 
sangre y
heces de todos los sujetos.
También se tomaron muestras de bilis para 3 a 8 horas luego de dosis en los
sujetos del grupo 2. No hubo eventos adversos serios o interrupciones por
efectos adversos. En el plasma, el apixaban fue el principal componente
circulante y el O-desmetil apixaban sulfato, un metabolito soluble en agua,
fue el metabolito significativo. La exposición de apixaban y el área 
bajo la
concentración de plasma versus la curva de tiempo en los sujetos con
recolección de bilis, generalmente fue similar a la de los sujetos sin
recolección de bilis. La dosis administrada se recuperó en las heces 
(grupo 1,
56%; grupo 2, 46,7%) y orina (grupo 1, 24,5%; grupo 2, 28,8%), con la droga
original representando aproximadamente la mitad de la dosis recuperada. La
excreción biliar representó una vía menor de eliminación (2,44% de la dosis
administrada) de los sujetos del grupo 2 dentro del período de recolección
limitado. Las vías metabólicas identificadas para el apixaban, 
incluyeron la O-
desmetilación, hidroxilación y sulfación del O-desmetilo apixaban 
hidroxilado.
De este modo, el apixaban es un inhibidor oral biodisponible del factor 
Xa con
vías de eliminación que incluyen el metabolismo y la excreción renal(1).

Referencias

1)    Raghavan N, Frost CE, Yu Z, et al.Apixaban metabolism and
pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos.
2009 Jan; 37: 74-81.
All the best for all

Andres Ricardo Perez Riera MD
In Charge of electro-vectorcardiogram sector. Cardiology Discipline. ABC
Medical Faculty.  ABC Foundation. Santo André - São Paulo. Brazil
Sebastião Afonso, 885     CEP: 04417-000
Jardim Miriam – São Paulo - Brazil
Phone: (11) 5621-2390
riera en uol.com.br

> Estimado Andrés Ricardo Pérez Riera:
>
> Gracias por su revisión breve y perfecta. Resulta claro que por el 
> momento, la
> warfarina es "número uno" en la terapia de prevención de ACV, pero tiene
> muchos problemas en la práctica clínica. Hay dos grupos de drogas 
> nuevas - el
> grupo de trombina (dabigatran) y el grupo Xa (rivaroxaban y apixaban). 
> Según
> su opinión, ¿el rovarovaban y el apixaban tienen las mismas desventajas?
>
> Cordialmente,
>
> Oskats Kalejs MD, PhD,
> P.Stradins University Hospital
> Riga, Latvia
> e-mail : v_puuks en yahoo.co.uk
>> Estimado colega, Dr. Vidal y todos:
>> Por muchos años los antagonistas de la vitamina K, heparinas no 
>> fraccionadas,
>> heparinas de bajo peso molecular y un pentasacárido eran las únicas 
>> drogas
>> anticoagulantes disponibles para la prevención de tromboembolia 
>> venosa luego
>> de cirugía y FA.
>> Las ventajas y desventajas del dabigatran en relación con los 
>> antagonistas de
>> la vitamina K, heparinas no fraccionadas, heparinas de bajo peso 
>> molecular.
>>
>> I) Ventajas
>> 1) Monitoreo de coagulación no necesario
>> 2) Ruta oral de administración mientras que la enoxaparina requiere
>> inyecciones subcutáneas diarias.
>> 3) Eficacia predecible.
>> 4) Inicio rápido de acción.
>> 5) Capacidad de unir factores de coagulación de unión de coágulos
>> 6) La terapia con dabigatran no precisa de un monitoreo de laboratorio,
>> mientras que el conteo plaquetario debe monitorearse con la 
>> enoxaparina o la
>> coagulación (RIN) con antagonistas orales de la vitamina K.
>> 7) Desde la perspectiva del Servicio de Salud Nacional de Inglaterra, la
>> tromboprofilaxis con dabigatran etexilato ahorraba costos en 
>> comparación con
>> la enoxaparina 40 mg una vez por día, con una eficacia y perfiles de 
>> seguridad
>> comparables.
>> 8) La atorvastatina no tuvo influencias sobre el perfil
>> farmacocinético/farmacodinámico del dabigatran, y viceversa, el 
>> dabigatran
>> etexilato no tuvo un impacto sobre el perfil 
>> farmacocinético/farmacodinámico
>> de la atorvastatina. Ambas drogas se toleraron bien cuando se 
>> administraban
>> solas o combinadas.
>> 9) La farmacocinética y farmacodinamia del dabigatran etexilato no son
>> afectadas por el deterioro hepático moderado. El grado de 
>> glucuronidación del
>> dabigatran no se cambió por enfermedad hepática; la capacidad del
>> glucuronidación se mantuvo en la enfermedad hepática moderada.
>>
>> II) Desventajas
>> 1) No hay un antídoto conocido para la sobredosis de dabigatrán 
>> etexilato
>> (BIBR 1048) y el rivaroxaban (BAY 59-7939) inhibe los factores IIa y Xa
>> respectivamente.
>> 2) El dabigatran se asoció con filtraciones de heridas quirúrgicas en 
>> los
>> casos de cirugía.
>> 3) La hemorragia aumenta con la edad. La dosis diaria de 150 mg/día 
>> tiene como
>> blanco a los pacientes ancianos y a aquellos con deterioro renal 
>> moderado, lo
>> que le permite a los clínicos disminuir el riesgo de hemorragia en la 
>> cantidad
>> creciente de pacientes frágiles que se someten a cirugía ortopédica y
>> pacientes ancianos con FA.
>> 4) La hemorragia aumenta en los casos de insuficiencia renal con el 
>> uso de
>> dabigatran.
>> 5) El dabigatran se vuelve más potente cuando se combina con 
>> inhibidores de la
>> P-glicoproteína o con drogas que deterioren la función renal.
>> 6) Debe evitarse la combinación con otras drogas antitrombóticas.
>>
>> Saludos para todos,
>>
>> Andrés Ricardo Pérez Riera MD
>> In Charge of electro-vectorcardiogram sector. Cardiology Discipline. ABC
>> Medical Faculty.  ABC Foundation. Santo André - São Paulo. Brazil
>> Sebastião Afonso, 885     CEP: 04417-000
>> Jardim Miriam – São Paulo - Brazil
>> Phone: (11) 5621-2390
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