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[SCD Symposium]

Español - Portugués

Español

El Dr. Teruhisa Tanabe desde Japón pregunta

- La muerte súbita cardíaca es más grave en pacientes con síndrome de  
Brugada y la principal preocupación. Sin embargo, ¿hay diferencias en  
la incidencia de síndrome de Brugada entre razas y países o regiones?  
¿Por qué piensa que ocurre esto?

La Dra. Andrea Sarkozy y el Dr. Pedro Brugada desde Bélgica responden

- Estimado Dr. Tanabe:
Gracias por su excelente pregunta. Las enigmáticas diferencias entre  
la incidencia y tal vez otras características del síndrome de Brugada  
entre las diferentes regiones geográficas, han sido respaldadas por  
fuertes evidencias clínicas;
1.Los estudios de población revelaron que la incidencia del patrón de  
Brugada tipo coved diagnóstico en el ECG en la población asiática  
(japonesa) asintomática general, es mucho más frecuente que en la  
población caucásica (0,1-0,4% vs. 0-0,1%). En forma similar, la  
muerte súbita cardíaca por síndrome de Brugada también es mucho más  
frecuente en la población del sudeste asiático que en caucásicos; el  
síndrome es la causa natural de muerte más importante en hombres  
jóvenes tailandeses (1).
2.El Síndrome de Muerte Súbita Inexplicada (SUNDS), descrito por  
primera vez en inmigrantes en EE.UU., es un trastorno que ha sido  
prevalente por muchos años en el sudeste asiático, especialmente  
Tailandia, Japón y las Filipinas. El SUNDS se caracteriza por muerte  
súbita inexplicada nocturna en hombres aparentemente jóvenes. El 60%  
de los pacientes presenta patrón Brugada característico en ECG basal  
(2). Recientemente, las mutaciones SCN5A se han identificado en 3 de  
10 pacientes con SUNDS. La mutación genética resultó en alteraciones  
del "pérdida de función" del canal similares al síndrome de Brugada.  
Estos datos sugieren que el SUNDS y el síndrome de Brugada son  
fenotípica, genética y funcionalmente el mismo trastorno (3). Sin  
embargo, hay diferencias entre el síndrome de Brugada en el sudeste  
asiático (SUNDS) y las poblaciones de pacientes caucásicos; la  
proporción hombre:mujer es mucho mayor en la población de pacientes  
asiáticos (8:1 en SUNDS vs. 3:1 en 3 registros europeos); los  
pacientes asiáticos mueren casi exclusivamente durante el sueño  
mientras que los pacientes caucásicos a veces mueren durante el día.
Se carece de una explicación basada en la evidencia para estas  
diferencias; sin embargo, algunos datos recientes pueden permitir  
ciertas especulaciones;
3.En 2002, Splawski y cols, ofrecieron evidencias de que  
polimorfismos comunes de nucléotido único del gen SCN5A, pueden  
influir la susceptibilidad a arritmias (6). Aproximadamente el 13,2%  
de los afroamericanos son portadores de este alelo. El alelo tuvo un  
efecto sutil sobre el riesgo de arritmia por modificación subclínica  
de la función del canal de sodio. Se propuso que en presencia de  
factores de riesgo adicionales adquiridos, como ciertos medicamentos,  
hipocalemia y cardiopatía estructural, los individuos con el alelo  
tienen un riesgo aumentado de arritmia.
4.Ackerman y cols, en 2004, describieron en 829 sujetos saludables,  
un total de 39 variantes missense distinguibles en la región de  
codificación del SCN5A, incluyendo los 4 polimorfismos comunes de  
nucléotido único (PNU) descritos anteriormente. Resulta interesante  
que 2 de los 8 polimorfismos más frecuentes (frecuencia alélica  
 >0,5%) mostraron una distribución en gran parte específica a la  
etnicidad; el polimorfismo de nucleótido único R1193Q ocurrió en el  
8% de los asiáticos vs. 0,3% de la población blanca (y en la  
población hispana y negra estuvo completamente ausente), en contraste  
con el polimorfismo H558R que ocurrió en el 20% de la población  
blanca (29% de la población negra y 23% de la población hispana) vs.  
9% de la población asiática (4).
5.Recientemente, Bezzina y cols, describieron una distribución  
específica étnica similar en las distribuciones PNU, pero en la  
región promotora del SCN5A. Una cierta combinación de 6 polimorfismos  
de nucleótido único (designado como variante de haplotipo B) ocurrió  
solamente en sujetos asiáticos (en una frecuencia alélica de 22%) y  
estuvo ausente en otros grupos étnicos. Esta variante de haplotipo  
resultó en expresión y función disminuida de la expresión del canal  
de sodio. Aunque debe destacarse que esta variante de haplotipo no  
causó fenotipo de Brugada ni fue más frecuente en la población con  
síndrome de Brugada, claramente influyó las velocidades de conducción  
y fue responsable de intervalos PR y QRS más prolongados (5).
Además en los últimos años, varios informes de casos probaron que  
ciertos polimorfismos SCN5A en presencia de síndrome de Brugada que  
causa la mutación SCN5A puede influir el fenotipo clínico y de esta  
manera las consecuencias clínicas de la mutación; el polimorfismo  
puede rescatar y restaurar, o en contraste empeorar la función del  
canal de sodio.
Al unir estas evidencias en una sola imagen, es posible que  
actualmente la mejor teoría para responder a su pregunta sea la  
expansión de la teoría multi-hit en el síndrome de QT prolongado  
descrito por Keating y cols (7). La población asiática, en  
comparación con la población caucásica, puede presentar antecedentes  
genéticos diferentes que consisten en polimorfismos SCN5A (u otros  
genes que influyen la función del canal iónico) específicos a la  
etnicidad. Estos polimorfismos influyen la función y/o expresión del  
canal de sodio, pero sólo de manera subclínica, "disminuyendo las  
reservas antifibrilatorias" en una población asintomática normalmente  
extensa. Sin embargo, en estos individuos en el contexto de otra  
mutación o un polimorfismo que disminuya la función en forma similar  
(en el SCN5A u otros genes de canales iónicos) o agentes bloqueantes  
del canal de sodio u otros factores ambientales (sexo, fiebre, etc.),  
la función del canal iónico se deprime mucho más fácilmente por  
debajo del nivel crítico que causa potencial de acción transitorio, y  
anormalidades ECG posteriores, lo que provoca arritmias clínicas.

(1) Antzelevitch C et al: Brugada syndrome. Report of the second  
consensus conference Circ 2005;111:659-70
(2) Nademanee K et al: Arrhythmogenic marker for the sudden  
unexplained death syndrome in Thai men Circ 1997;96:2595-600
(3) Watta M et al: Genetic and biophysical basis of sudden  
unexplained nocturnal death syndrome (SUNDS), a disease allelic to  
Brugada syndrome Hum Mol Gen 2002;11:337-45
(4) Ackerman MJ et al: Spectrum and prevalence of cardiac sodium  
channel variants among black, white, Asian and Hispanic individuals:  
Implications for arrhythmogenic susceptibility and Brugada/long QT  
syndrome genetic testing Heart Rhythm 2004;1:600-7
(5) Bezzina CR et al: Common sodium channel promoter haplotype in  
Asian subjects underlies variability in cardiac conduction Circ  
2006;113:338-44
(6) Splawski I et al: Variant of SCN5A sodium channel implicated in  
risk of cardiac arrhythmia Science 2002;297:1333-6
(7) Keating MT, Sanguinetti MC: Molecular and cellular mechanisms of  
cardiac arrhythmias Cell 2001;104:569-80

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Portugués

Dr. Teruhisa Tanabe de Japão pergunta

-A morte cardíaca súbita é mais séria nos pacientes com Síndrome de  
Brugada e a preocupação número um. Contudo, existem diferenças na  
incidência da síndrome de Brugada entre raças e países ou regiões?  
Por que você acha que isto ocorre?

Dra. Andrea Sarkozy e Dr. Pedro Brugada de Bélgica responden

- Caro Dr Tanabe
Obrigado pela sua excelente questão. As diferenças intrigantes entre  
a incidência e talvez outras características da síndrome de Brugada  
entre as diferentes regiões geográficas têm sido baseada pela forte  
evidência clínica;
1, As populações dos estudos demonstraram que a incidência do  
diagnóstico do padrão de ECG coved na síndrome de Brugada na  
população geral assintomática Asiática (Japonesa) é muito mais  
freqüente do que na população Caucasiana (0.1-0.4% vs. 0-0.1%).  
Semelhantemente, a morte súbita devido a síndrome de Brugada também é  
mais freqüente na população do Este Asiático do que nos Caucasianos,  
a síndrome é a causa natural que lidera a morte em homens tailandeses  
jovens (1). 2, A Morte Cardíaca Súbita Inexplicada (MCSI),  
primeiramente descrita nos imigrantes dos EUA, é uma doença que tem  
sido prevalente por muitos anos no sudeste Asiático, particularmente  
na Tailândia, Japão e Filipinas. A MCSI é caracterizada pela morte  
súbita inexplicada durante a noite em homens aparentemente saudáveis.  
60% dos pacientes têm características do padrão de ECG de Brugada no  
ECG basal (2). Recentemente, mutações no SCN5A foram identificadas em  
3 dos 10 pacientes com MCSI. A mutação no gene resultou em alterações  
de “perda de função” do canal semelhante as da síndrome de Brugada.  
Este dado sugere que a MCSI e a síndrome de Brugada são  
fenotipicamente, geneticamente e funcionalmente a mesma doença (3).
Contudo, existem diferenças entre a síndrome e Brugada no sudeste  
Asiático (SUNDS) e na população de pacientes Caucasianos; a razão  
homem:mulher é mais alta na população de pacientes Asiáticos (8:1  
MCSI vs 3:1 nos registros Europeus); os pacientes Asiáticos morrem  
quase exclusivamente durante o sono enquanto que os pacientes  
Caucasianos algumas vezes morrem subitamente durante o dia.
Falta a explicação baseada em evidência para justificar estas  
diferenças, entretanto alguns dados recentes podem permitir algumas  
especulações.
1, Em 2002, Splawski et al prouveram evidência que o polimorfismo de  
um único nucleotídeo comum do gene SCN5A pode influenciar a  
susceptibilidade a arritmia (6). Em trono de 13,2% dos Afro- 
Americanos são carreadores deste alelo, O alelo tem um efeito no  
risco de arritmia devido a modificação subclínica da função do canal  
de sódio. Foi proposto que na  presença de fatores de risco  
adicionais como medicações, hipocalemia e doença cardíaca estrutural,  
os indivíduos com o alelo têm o risco de arritmias aumentado.

2, Ackerman et al em 2004 descreveram em 829 indivíduos saudáveis ao  
todo 39 variantes missense distintas de regiões codificadoras do  
SCN5A, incluindo os 4 polimorfismos de nucleotídeos únicos (PNU)  
comuns conhecidos, descritos previamente. Interessantemente, 2 dos 8  
polimorfismos mais frequentes (frequencia alélica > 0,5%)  
demonstraram uma ampla distribuição étnica específica; o polimorfismo  
do nucleotídeo único R1193Q ocorreu em 8% dos Asiáticos vs 0,3% da  
população branca (e estava ausente nas populações Hispânica e negra),  
em contraste ao polimorfismo H558R que ocorreu em 20% dos brancos  
(29% dos negros e 23% da população Hispânica) vs. 9% da população  
Asiática (4).

3. Recentemente, Bezzina et al descreveram uma distribuição étnica  
específica semelhante nas distribuições dos PNU, mas não na região  
promotora do SCN5A. Uma certa combinação de 6 polimorfismos de  
nucleotídeos únicos (designadas como halotipos variante B) somente  
ocorreu nos indivíduos Asiáticos (com uma freqüência do alelo de 22%)  
e foi ausente nos outros grupos étnicos. Este halotipo variante  
resultounuma diminuição da expressão e função do canal de sódio.
Embora deva ser notado que este halotipo variante não causou o  
fenótipo de Brugada nem foi mais freqüente na população com síndrome  
de Brugada, ele influenciou claramente as velocidades de condução e  
foi responsável por intervalos PR e QRS mais longos (5).
Adicionalmente, nos últimos anos vários relatos de caso evidenciaram  
que alguns polimorfismos do SCN5A na presença da síndrome de Brugada,  
levando a mutação do SCN5A, podem influenciar o fenótipo clínico e as  
conseqüências clínicas da mutação; o polimorfismo pode resgatar e  
restaurar ou em contraste pode piorar mais a função do canal de sódio.
Colocando estes pedaços de evidência juntos em uma foto, é possível  
que a melhor teoria atual para responder nossa questão seja a  
expansão da teoria do multi-hit da síndrome do QT longo descrita por  
Keating et al (7). A população Asiática, quando comparada a população  
Caucasiana, pode ter uma paisagem genética diferente consistindo de  
polimorfismos étnicos específicos de SCN5A (ou outros genes que  
influenciam os canais de sódio). Estes polimorfismos influenciam a  
função e/ou expressão dos canais de sódio, mas somente de forma  
subclínica; “diminuindo as reservas antifibrilatórias” numa grande  
população normal de assintomáticos. Contudo, nestes indivíduos, no  
cenário tanto de outra mutação quanto de polimorfismo de diminuição  
semelhante da função (no SCN5A ou em outros genes de canais iônicos),  
ou agentes que bloqueiam os canais de sódio, ou fatores ambientais  
(gênero, febre etc), a função do canal iônico é muito mais facilmente  
deprimida ao nível crítico para causar um potencial de ação  
transitório, e subsequentemente anormalidades do ECG, provocando  
arritmias clínicas.


1) Antzelevitch C et al: Brugada syndrome. Report of the second  
consensus conference Circ 2005;111:659-70
(2) Nademanee K et al: Arrhythmogenic marker for the sudden  
unexplained death syndrome in Thai men Circ 1997;96:2595-600
(3) Watta M et al: Genetic and biophysical basis of sudden  
unexplained nocturnal death syndrome (SUNDS), a disease allelic to  
Brugada syndrome Hum Mol Gen 2002;11:337-45
(4) Ackerman MJ et al: Spectrum and prevalence of cardiac sodium  
channel variants among black, white, Asian and Hispanic individuals:  
Implications for arrhythmogenic susceptibility and Brugada/long QT  
syndrome genetic testing Heart Rhythm 2004;1:600-7
(5) Bezzina CR et al: Common sodium channel promoter haplotype in  
Asian subjects underlies variability in cardiac conduction Circ  
2006;113:338-44
(6) Splawski I et al: Variant of SCN5A sodium channel implicated in  
risk of cardiac arrhythmia Science 2002;297:1333-6
(7) Keating MT, Sanguinetti MC: Molecular and cellular mechanisms of  
cardiac arrhythmias Cell 2001;104:569-80


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Dr. Sergio Dubner
President of Scientific Committee

Dr. Edgardo Schapachnik
President of Steering Committee