[AF-FORUM] 156E Dabigatran. Dr. Perez Riera

[ATRIAL FIBRILLATION SYMPOSIUM]

Prezado colega, Dr. Oskats Kalejs:

Sua pergunta: segundo seu ponto de vista, o rovarovaban e o apixaban 
possuem as mesmas desvantagas do que o grupo dos inibidores da trombina 
(dabigatran)?
Resposta: Acho que neste momento é muito cedo para externar uma opinião 
consistente ou sólida. Nas últimas cinco décadas, tem havido pouco 
progresso no desenvolvimento de anticuagulantes orais, limitando-se aos 
antagonistas da vitamina K. Atualmente a situação está mudando com o 
desenvolvimento de moléculas pequenas ativas pela via oral que atuam em 
forma direta sobre a trombina ou sobre o fator Xa. Os agentes que se 
encontra em etapas mais avançadas do desenvolvimento são o dabigatran 
etexilato e o rivaroxaban, que inibem a trombina e o fator Xa 
respectivamente.
 
Ambos foram aprovados em USA. E Canadá para a trombo-profilaxia venosa 
em pacientes que se submeteu a cirurgia eletiva de substituição de 
quadril e joelho.
Outro agente que se encontra em etapas precoces do desenvolvimento 
incluem vários inibidores do fator Xa (apixaban, DU 176b, LY 517717, YM 
150, betrixaban, eribaxaban [PD 0348292] e TAK 442) e um inibidor da 
trombina (AZD 0837). Com uma resposta anticuagulantes previsível e baixo 
potencial de interações droga-droga, estes novos agentes pode 
administrar-se em dose fixas sem o monitoramento dos parâmetros de 
coagulação. Isto os faz mais convenientes que os antagonistas da 
vitamina K. Em quanto que o efeito anticuagulantes dos novos inibidores 
da trombina e fator Xa é similar, as diferenças dos parâmetros 
farmacocinêticos e farmacodinâmicos pode influir em seu uso na prática 
clínica. O rivaroxaban (xarelto) é um anticuagulantes oral inventado e 
fabricado pela Bayer. Trata-se do primeiro inibidor direto ativo oral 
disponível, para o fator Xa de coagulação. Absorve-se bem no intestino e 
a inibição máxima do fator Xa ocorre três horas após sua administração. 
Os efeitos duram 8-12 horas, mas a atividade do fator Xa retorna a 
normalidade em 24 horas, pelo que apenas uma dose diária é possível. O 
rivaroxaban é um derivado da oxazolidinona, otimizado para inibir o 
fator Xa livre e o fator Xa unido ao complexo de protrombinase. É um 
inibidor direto e altamente seletivo, do fator Xa com biodisponibilidade 
oral e inicio rápido de ação. A inibição do fator Xa interrompe a via 
intrínseca e extrínseca da cascada da coagulação, inibindo a formação de 
trombina e o desenvolvimento de trombos. A droga não inibe a trombina 
(fator II ativado) e não se tem demonstrado efeitos sobre as plaquetas. 
A droga está em estudo em quatro ensaios clínicos de fase III para 
enfermidades cardiovasculares:

 1. ROCKET-AF: estudo randomizado, duplo cego, que compara o rivaroxaban 
em dose única diária oral com warfarina oral a dose corrigida para a 
prevenção de AVC em sujeitos com FA não valvular. O propósito deste 
estudo é determinar a eficácia e seguridade do rivaroxaban 20 mg uma vez 
ao dia na prevenção de eventos trombo-embólicos em sujeitos com FA não 
relacionada à estenose mitral. Os sujeitos com deterioro renal moderado 
no “screening” (definido como aclaramento calculado de creatinina entre 
30 e 49 ml/min inclusive) receberão uma adaptação de dose o rivaroxaban 
15 mg uma vez ao dia.

 2. MAGELLAN: Prevenção de trombo embolia venosa em pacientes internados 
e doentes. Este estudo avaliará se a terapia prolongada com rivarozaban 
oral pode evitar a formação de coágulos nos membros inferiores e 
pulmões, que podem ocorrer em pacientes internados por enfermidades 
agudas, e comparar estes resultados com a dose padrão de enoxaparina em 
regime de longa duração. A segurança do rivaroxaban também se estudará.

 3. ESTUDO EINSTEIN-EXTENSÃO: tratamento E prevenção secundária de 
trombo-embolia venosa. Inibidor direto oral diário do fator Xa 
rivaroxaban na prevenção em longo prazo de tromboembolia venosa 
sintomática recorrente em pacientes com trombose venosa profunda 
sintomática ou embolia pulmonar. Este é um estudo multicéntrico, 
randomizado, duplo cego, controlado por placebo, conduzido por evento, 
de superioridade, para a eficácia.
Os pacientes com trombose venosa profunda ou embolia pulmonar que 
completaram seis ou 12 meses de tratamento com rivaroxaban ou 
antagonistas da vitamina K são candidatos para este ensaio.
 
 
4. ATLAS ACS TIMI 51: Estudo de eficácia e seguridade do rivaroxaban em 
pacientes com SCA. Prevenção secundária de eventos cardiovasculares 
maiores em pacientes com SCA. O propósito de este estudo é determinar se 
o rivaroxaban além da atuação padrão reduz o risco de morte 
cardiovascular, IM ou ACV em sujeitos com SCA recente em comparação com 
placebo.
 
Em referência ao apixaban, devemos dizer que se trata de um inibidor 
oral direto do fator Xa que está sendo desenvolvido pela Bristol-Myers 
Squibb Co e Pfizer Inc.
O apixaban está atualmente em ensaios clínicos de fase III para a 
isquemia cérebro-vascular, trombose venosa profunda e embolia pulmonar, 
e ensaios clínicos de fase II para a SCA.

 Um inibidor oral biodisponível, altamente seletivo e que atua 
diretamente/reversivelmente para o fator Xa, se investigou em 10 
pacientes masculinos sadios, (grupo um, n=6) e com coleção de bile 
(grupo dois, n=4) Após colheita de uma amostra de urina, sangre e fezes 
de todos os sujeitos.
 
 
 Também se colheram amostras de bile 3 a 8 horas após da dose nos 
sujeitos do grupo dois. Não houve eventos adversos sérios ou 
interrupções por efeitos adversos.
No plasma, o apixaban foi o principal componente circulante e o-desmetil 
apixaban sulfato, um metabólico solúvel em água, fui o metabólito 
significativo.
A exposição do apixaban e a área baixa concentração de plasma versus a 
curva do tempo nos sujeitos com coleções de bile, geralmente foi similar 
a dos sujeitos sem
coleção de bile.
A dose administrada se recuperou nas fezes (grupo um, 56%; grupo dois, 
46,7%) e urina (grupo um, 24,5%; grupo dois, 28,8%), com a droga 
original representando aproximadamente a metade da dose recuperada. A 
excreção biliar representou uma via menor de eliminação (2,44% da dose 
administrada) dos sujeitos do grupo dois dentro do período de coleção 
limitado.
As vias metabólicas identificadas para o apixaban, incluiriam a 
O-desmetilação, hidroxilação e sulfatação do O-desmetilo apixaban 
hidroxilado. Deste modo, o apixaban é  um inibidor oral biodisponível do 
fator Xa com vias de eliminação que incluem o metabolismo e a excreção 
renal(1).
 
Referências
 
1) Raghavan N, Frost CE, Yu Z, et al.Apixaban metabolism and
pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos.
2009 Jan; 37: 74-81.
All the best for all
 
Andres Ricardo Perez Riera MD
In Charge of electro-vectorcardiogram sector. Cardiology Discipline. ABC
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